Molecola che imita l’insulina potrebbe trattare il diabete 

Uno studio recente ha esplorato se una molecola non correlata all’insulina potrebbe svolgere lo stesso ruolo dell’insulina. Usando la microscopia crioelettronica, i ricercatori hanno identificato una piccola proteina non correlata all’insulina che può attivare il recettore umano dell’insulina.

Questa scoperta apre la strada al futuro sviluppo di una pillola orale che imita l’insulina per sostituire le iniezioni giornaliere di insulina per le persone con diabete. I risultati dello studio sono stati recentemente pubblicati sulla rivista  Nature Communications.

Molecola che simula l’insulina: ecco cosa dice la nuova ricerca

Quando il cibo viene scomposto nell’intestino, il glucosio viene rilasciato nel flusso sanguigno. In risposta, il pancreas secerne l’ormone insulina , che “istruisce” le cellule adipose, muscolari e del fegato ad assorbire il glucosio.

Globalmente, una stima8,4 milioni di persone convivono con il diabete di tipo 1 (T1D) , una condizione in cui il corpo non produce l’ormone insulina o ne produce molto poco. Senza insulina, il glucosio rimane nel sangue e le cellule mancano dell’energia necessaria per mantenere la vita.

Le persone con diabete di tipo 1 (e alcune con diabete di tipo 2 ) hanno bisogno di ricevere insulina per controllare i livelli di glucosio nel sangue e l’assorbimento di energia. Più comunemente, l’insulina viene iniettata utilizzando una siringa, una penna per insulina o una pompa per insulina. Questo ne ha diverse limitazioni a questo metodo, tra cui:

dolore da iniezione

disagio per le persone con fobia dell’ago

possibile non conformità con la routine di iniezione

rischio di lipodistrofia (distribuzione anomala del grasso)

Ora, i ricercatori del Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) di Melbourne, in Australia, in collaborazione con i ricercatori della Lilly, hanno identificato una molecola che imita il ruolo dell’insulina, aprendo potenzialmente la strada allo sviluppo di una pillola orale per sostituire l’insulina iniezioni.

L’ostacolo alla somministrazione orale di insulina è il fatto che l’insulina è una proteina che viene digerita nello stomaco prima che raggiunga il flusso sanguigno. Affinché l’insulina funzioni, deve superare lo stomaco e entrare nel flusso sanguigno ancora intatta, per essere trasportata ai recettori dell’insulina sulle cellule adipose, muscolari e del fegato.

Negli ultimi anni, ci sono stati molti sforzi di ricerca per superare questa sfida. Ad esempio, in uno Studio del 2019, un gruppo di ricerca guidato dal MIT ha sviluppato una capsula ingeribile e autoorientante contenente un piccolo ago che potrebbe iniettare insulina direttamente nella parete dello stomaco.

Altri ricercatori si sono concentrati sui mimetici dell’insulina , molecole che imitano la capacità dell’insulina di attivare il recettore dell’insulina umana, che a sua volta innesca l’assorbimento del glucosio nel sangue. Eppure questa non è un’impresa facile. Peter R. Flatt , Ph.D., professore di scienze biologiche e biomediche presso l’Ulster University, ha spiegato che “l’insulina […] ha una struttura complessa che ha sconfitto i chimici che cercavano di creare una piccola molecola mimetica che potesse essere assunta per via orale”.

Daniel J. Leahy , Ph.D., professore di bioscienze molecolari presso l’Università del Texas ad Austin, ha osservato: “È stato difficile realizzare una pillola che soppianta l’insulina poiché l’insulina è una proteina che verrebbe digerita nell’intestino e qualsiasi ‘pillola’ che imita l’insulina dovrebbe sopravvivere alla digestione e essere assorbita nel flusso sanguigno”.

Inoltre, le recenti scoperte in microscopia crioelettronica (cryo-EM), una tecnica per determinare la forma 3D delle biomolecole, hanno permesso ai ricercatori di visualizzare una molecola complicata come l’insulina in grande dettaglio. Cryo-EM comporta il congelamento rapido di soluzioni di biomolecole e quindi il loro bombardamento con elettroni per produrre immagini ingrandite di singole molecole. Usando la cryo-EM, i ricercatori sono in grado di generare immagini 3D del recettore dell’insulina e osservare come l’insulina e qualche altra molecola ne alterano la forma.

Quando l’insulina interagisce con il recettore dell’insulina umana presente nelle cellule adipose, muscolari ed epatiche, induce un cambiamento strutturale nel recettore. Nicholas Kirk , Ph.D., primo autore dello studio e ricercatore senior presso WEHI, ha descritto l’interazione tra l’insulina e il recettore come “come una mano che unisce un paio di pinze”.

È noto che alcuni peptidi (brevi catene di aminoacidi legati tra loro da legami peptidici) interagiscono con il recettore dell’insulina in modo simile all’insulina. I ricercatori hanno utilizzato la crio-EM per esaminare l’interazione tra questi peptidi e il recettore dell’insulina a livello molecolare. Gli scienziati hanno così scoperto che una molecola o meglio un peptide specifico costituito da una catena di 33 aminoacidi può legarsi e attivare il recettore dell’insulina in modo simile all’insulina.

I ricercatori sperano che le loro scoperte illumineranno i percorsi per lo sviluppo di nuovi attivatori del recettore dell’insulina umana, che potrebbero essere utilizzati per il trattamento del diabete: “La molecola progettata è una proteina (33 aa ‘peptide’) quindi non risolve il problema di ‘superare l’intestino’ necessario per una pillola di successo, ma fornisce una prova di principio della loro strategia e dimostra che se un intestino stabile o molecola assorbibile con le loro caratteristiche di progettazione può essere realizzata sarà efficace”, ha dichiarato Daniel J. Leahy, Ph.D., professore di bioscienze molecolari.

Se si dovesse trovare un attivatore intestinale stabile del recettore dell’insulina, ciò porterebbe probabilmente allo sviluppo di una pillola orale per il diabete di tipo 1. La capacità di gestire il diabete di tipo 1 utilizzando una pillola piuttosto che iniezioni significherebbe un miglioramento della qualità della vita per le persone che vivono con questa condizione.

Le pillole avrebbero anche l’ulteriore vantaggio di una conservazione più semplice rispetto alle fiale di insulina, che devono essere mantenute a basse temperature secondolinee guida. Nonostante le implicazioni positive della molecola che imita l’insulina, sono ancora necessari studi più rigorosi prima che una pillola di insulina possa essere resa disponibile al grande pubblico.

“È ancora una lunga strada che richiederà ulteriori ricerche, ma è entusiasmante sapere che la nostra scoperta apre le porte ai trattamenti orali per il diabete di tipo 1”, ha dichiarato il dottor Kirk in un comunicato stampa. Sebbene i risultati terapeutici di questo studio siano lontani, l’esistenza di semaglutide orale sul mercato è la prova che i farmaci iniettabili possono essere convertiti con successo in forma di pillola orale.

Fino a poco tempo fa, gli agonisti del recettore del peptide-1 (GLP-1) simili al glucagone, usati per trattare il diabete di tipo 2, erano tutti disponibili in forma di iniezione. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3a (theStudio PIONEER 4) hanno dimostrato che l’efficacia della forma in pillola del farmaco GLP-1 semaglutide è paragonabile a quella della forma iniettabile.

Ora, la semaglutide orale (nome commerciale: Rybelsus) è stata approvata dalla FDA per il trattamento del diabete di tipo 2 e i pazienti che non sono in grado o non vogliono gestire la loro condizione con le iniezioni hanno una valida alternativa terapeutica.

Secondo l’EpiCentro ISS: “Ogni anno, la “Relazione al Parlamento sullo stato delle conoscenze e delle nuove acquisizioni in tema di diabete mellito – Legge 16 marzo 1987, n. 115, recante Disposizioni per la prevenzione e la cura del diabete mellito” fornisce una panoramica su questa patologia attraverso l’analisi dei dati provenienti da diversi sistemi informativi. A maggio 2022 è stata pubblicata la Relazione al Parlamento diabete 2021, che analizza il periodo 2019-2020. Di seguito una sintesi dei dati principali”.

“In Italia, in base ai dati ISTAT, nel 2020 si stima una prevalenza del diabete pari al 5,9%, che corrisponde a oltre 3,5 milioni di persone, con un trend in lento aumento negli ultimi anni. La prevalenza aumenta al crescere dell’età fino a raggiungere il 21% tra le persone ultra 75enni. La prevalenza (dati non standardizzati) è mediamente più bassa nelle Regioni del Nord-ovest (5,4%), del Nord-est (5,3%) e del Centro (5,5%), rispetto a quelle del Sud (7%) e delle Isole (6,7%)”.

“Dai dati del sistema di sorveglianza PASSI relativi al quadriennio 2017-2020 emerge che il 4,7% della popolazione adulta di 18-69 anni riferisce una diagnosi di diabete; la percentuale sale al 20% negli ultra 65enni (sorveglianza PASSI d’Argento).

La prevalenza del diabete cresce con l’età (è inferiore al 3% nelle persone con meno di 50 anni e supera il 9% fra quelle di 50-69 anni), è più frequente fra gli uomini che fra le donne (5,3% vs 4,1%), nelle fasce di popolazione socio-economicamente più svantaggiate per istruzione o condizioni economiche, fra i cittadini italiani rispetto agli stranieri, e nelle Regioni meridionali rispetto al Centro e al Nord Italia. Tra chi riferisce una diagnosi di diabete vi è un’alta prevalenza di fattori di rischio cardiovascolare:

l’89% riferisce di non seguire il consiglio di mangiare cinque porzioni al giorno tra frutta e verdura (analogamente al resto della popolazione (91%))

il 71% è in eccesso ponderale (vs 41% fra chi non ha il diabete)

il 52% è iperteso (vs 18% fra chi non ha il diabete)

il 43% ha alti livelli di colesterolo (vs 21% fra chi non ha il diabete)

il 49% è sedentario (vs 36% fra chi non ha il diabete)

il 23% fumatore (analogamente al resto della popolazione (25%)).