Il morbo di Parkinson (MP) rappresenta una patologia neurodegenerativa progressiva caratterizzata dall’accumulo anomalo e dall’aggregazione della proteina α-sinucleina all’interno delle cellule cerebrali. Questo processo patologico innesca una serie di eventi che culminano nel danno neuronale e nella progressiva perdita delle funzioni motorie e non motorie tipiche della malattia. Comprendere i meccanismi molecolari sottostanti a questa neurodegenerazione è cruciale per lo sviluppo di terapie efficaci.
Il morbo di Parkinson e il ruolo centrale dell’aggregazione di α-sinucleina
Grazie a una fruttuosa collaborazione internazionale, che ha visto coinvolti ricercatori del Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) insieme a colleghi dell’University College di Londra (UCL) e del Francis Crick Institute, è stata fatta una scoperta di notevole importanza. Lo studio ha rivelato che il processo di editing dell’RNA svolge un ruolo cruciale nella regolazione della neuroinfiammazione, un processo patologico che riveste un’importanza centrale nella patogenesi e nella progressione del morbo di Parkinson.
Il team di ricerca, guidato dalla Professoressa Minee L. Choi del Dipartimento di Scienze Cognitive e del Cervello del KAIST, ha identificato l’enzima ADAR1 (Adenosine Deaminase Acting on RNA) come un attore chiave nel controllo delle risposte immunitarie all’interno degli astrociti. Gli astrociti sono cellule gliali che svolgono numerose funzioni di supporto nel cervello, inclusa l’innesco di reazioni protettive. Lo studio ha dimostrato che l’attività di ADAR1 in queste cellule è criticamente coinvolta nella progressione del Parkinson, aprendo nuove prospettive sulla comprensione dei meccanismi patogenetici della malattia.
Per investigare in dettaglio le risposte infiammatorie delle cellule immunitarie cerebrali nel contesto del morbo di Parkinson, il team del Professor Choi ha sviluppato un sofisticato modello di co-coltura. Questo modello era composto da astrociti e neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) provenienti da pazienti affetti dalla malattia di Parkinson. L’utilizzo di cellule derivate direttamente da pazienti conferisce al modello una rilevanza fisiopatologica elevata, permettendo di studiare i meccanismi della malattia in un contesto cellulare più autentico.
Successivamente, il team ha esposto questo modello di co-coltura ad aggregati di α-sinucleina, in particolare alle sue forme patologiche precoci note come oligomeri, che sono riconosciute come uno dei principali fattori scatenanti del danno neuronale nel morbo di Parkinson. L’analisi delle risposte infiammatorie delle cellule immunitarie cerebrali in seguito a questo trattamento ha rivelato un’attivazione significativa di due importanti vie di segnalazione immunitaria: la via del recettore Toll-like (TLR), che agisce come un sensore di pericolo negli astrociti, e la via di risposta all’interferone, una complessa rete di segnalazione immunitaria coinvolta nella difesa contro virus e altri patogeni.
Un’osservazione cruciale è stata che, durante questo processo infiammatorio, l’enzima ADAR1 veniva sovraespresso e subiva una trasformazione in una isoforma con una struttura e una funzione proteica alterate. Questa modificazione suggerisce un ruolo dinamico di ADAR1 nella modulazione della risposta neuroinfiammatoria innescata dalla presenza degli oligomeri di α-sinucleina, aprendo nuove vie di ricerca per lo sviluppo di terapie mirate al controllo di questo processo patologico.
L’anomala attività di editing dell’RNA di ADAR1 nei processi neuroinfiammatori
Un risultato particolarmente rilevante dello studio riguarda l’attività di editing dell’RNA svolta dall’enzima ADAR1. In condizioni fisiologiche, ADAR1 svolge un ruolo cruciale nella regolazione delle risposte immunitarie, specialmente durante le infezioni virali. Questo controllo avviene attraverso la conversione dell’adenosina (A) in inosina (I) all’interno delle molecole di RNA, un processo noto come editing dell’RNA da A a I. Tuttavia, nella patologia del morbo di Parkinson, i ricercatori hanno osservato un’alterazione significativa di questa attività.
Contrariamente al suo normale funzionamento, l’attività di editing dell’RNA di ADAR1 è risultata anormalmente concentrata sui geni coinvolti nell’induzione dell’infiammazione. Invece di operare in modo diffuso come avviene in condizioni fisiologiche, l’enzima sembra indirizzare la sua azione di editing in maniera specifica verso i trascritti genici che codificano per proteine pro-infiammatorie. Questo fenomeno è stato coerentemente osservato non solo nei modelli neuronali derivati da cellule di pazienti affetti, ma anche nell’analisi dei tessuti cerebrali post-mortem di individui che avevano la malattia. Questa concordanza tra modelli in vitro e tessuto umano rafforza notevolmente la rilevanza biologica della scoperta.
Questi risultati dimostrano in modo diretto che la disregolazione dell’editing dell’RNA da parte di ADAR1 induce lo sviluppo di risposte infiammatorie croniche all’interno degli astrociti. Questa infiammazione persistente, a sua volta, contribuisce in maniera significativa alla tossicità neuronale, il processo che porta al danneggiamento e alla morte dei neuroni, e alla conseguente progressione della patologia del morbo di Parkinson. Il circolo vizioso che si instaura tra l’aggregazione di α-sinucleina, l’attivazione infiammatoria degli astrociti e la disregolazione dell’editing dell’RNA rappresenta un meccanismo patogenetico chiave nella malattia.
La significatività di questo studio risiede nella recente identificazione della regolazione dell’editing dell’RNA all’interno degli astrociti come un meccanismo fondamentale alla base delle risposte neuroinfiammatorie. In particolare, la scoperta che l’attività anomala di ADAR1 è coinvolta nell’infiammazione cronica suggerisce che questo enzima potrebbe rappresentare un nuovo e promettente bersaglio genetico per lo sviluppo di terapie innovative volte al trattamento della malattia.
Modulare l’attività di ADAR1 negli astrociti potrebbe offrire una strategia terapeutica per controllare la neuroinfiammazione e, potenzialmente, rallentare o arrestare la progressione di questa devastante malattia neurodegenerativa. Ulteriori ricerche saranno necessarie per esplorare appieno il potenziale terapeutico di questo nuovo bersaglio.
L’impiego di modelli di precisione derivati da cellule staminali pluripotenti indotte specifiche per paziente
Un aspetto di notevole rilevanza metodologica di questo studio è l’impiego di modelli di precisione basati su cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) specifiche per ciascun paziente affetto da morbo di Parkinson. Questa tecnologia avanzata consente di riprodurre in vitro le reali caratteristiche patologiche della malattia a livello cellulare, superando le limitazioni dei modelli animali o delle linee cellulari tradizionali. La riprogrammazione di cellule somatiche adulte in cellule staminali pluripotenti, capaci di differenziarsi in qualsiasi tipo cellulare del corpo, inclusi neuroni e astrociti, permette di studiare i meccanismi della malattia in un contesto cellulare geneticamente identico a quello del paziente. fedeltà biologica significativamente maggiore, aumentando la traslabilità dei risultati verso potenziali applicazioni terapeutiche.
L’utilizzo di modelli derivati da iPSCs specifiche per paziente è cruciale per comprendere appieno la complessità delle malattie neurodegenerative, che presentano una notevole eterogeneità tra individui. Le variazioni genetiche e ambientali specifiche di ciascun paziente possono influenzare il decorso e la patogenesi della malattia. Pertanto, studiare le cellule cerebrali derivate direttamente da questi pazienti consente di identificare meccanismi patologici che potrebbero essere unici o più rilevanti in sottogruppi specifici, aprendo la strada a terapie personalizzate.
La Professoressa Minee L. Choi ha sottolineato l’importanza fondamentale della scoperta, affermando che “questo studio dimostra che il regolatore dell’infiammazione causata dall’aggregazione proteica opera a livello del nuovo livello di editing dell’RNA, offrendo una strategia terapeutica completamente diversa dagli approcci esistenti per il trattamento del morbo di Parkinson”. Questa affermazione evidenzia come l’identificazione del ruolo chiave di ADAR1 nell’editing dell’RNA pro-infiammatorio negli astrociti apra una prospettiva terapeutica inedita, focalizzata sulla modulazione di questo processo molecolare specifico anziché sui bersagli tradizionali.
Inoltre, la Professoressa Choi ha enfatizzato che “la tecnologia di editing dell’RNA potrebbe rappresentare una svolta importante nello sviluppo di terapie per la neuroinfiammazione”. L’editing dell’RNA, in quanto processo endogeno di modificazione delle molecole di RNA, offre un bersaglio terapeutico potenzialmente più selettivo e fisiologico rispetto all’intervento diretto sull’espressione genica o sull’attività proteica.
Tecnologie emergenti che consentono di modulare in modo preciso l’attività degli enzimi di editing dell’RNA, come ADAR1, potrebbero offrire nuove opportunità per il trattamento non solo del morbo di Parkinson, ma anche di altre malattie neurodegenerative caratterizzate da neuroinfiammazione. La possibilità di correggere o modulare l’editing anomalo dell’RNA negli astrociti potrebbe rappresentare un approccio terapeutico innovativo per controllare l’infiammazione cronica e proteggere i neuroni dalla degenerazione, aprendo nuove speranze per i pazienti affetti da queste patologie debilitanti.
Lo studio è stato pubblicato su Science Advances.
