Un recente studio condotto su modelli murini ha evidenziato la potenziale capacità della metformina, un farmaco antidiabetico di comprovata efficacia e basso costo, di prevenire lo sviluppo di una forma aggressiva di tumore del sangue nota come leucemia mieloide acuta (LMA) in individui identificati come ad alto rischio di sviluppare tale patologia. Nonostante la promettente evidenza preclinica, i ricercatori sottolineano la necessità di ulteriori indagini attraverso studi clinici rigorosi al fine di confermare la traslabilità di questi risultati e la reale efficacia della metformina nella prevenzione della LMA nei pazienti umani.
Il ruolo protettivo della metformina
Nel Regno Unito, annualmente, circa 3.100 persone ricevono una diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA), una neoplasia ematologica caratterizzata da un decorso clinico aggressivo e da una significativa difficoltà di trattamento. Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi anni nel campo della diagnostica, che consentono l’identificazione precoce, anche anni prima della manifestazione clinica, di soggetti ad alto rischio di LMA attraverso sofisticati esami del sangue e analisi del DNA, ad oggi non esiste un regime terapeutico preventivo adeguato in grado di inibire la progressione della malattia in questi individui vulnerabili.
Il professor George Vassiliou, insieme al suo team di ricerca presso l’Università di Cambridge, ha intrapreso uno studio innovativo volto a comprendere i meccanismi attraverso i quali è possibile ostacolare la trasformazione di cellule staminali del sangue anomale, portatrici di specifiche alterazioni genetiche, in cellule leucemiche responsabili della LMA. L’indagine si è focalizzata sulla mutazione genetica più frequentemente riscontrata nei pazienti affetti da questa patologia, che interessa un gene denominato DNMT3A e che è implicata nell’insorgenza del 10-15% di tutti i casi di LMA.
La professoressa Vassiliou, affiliata al Cambridge Stem Cell Institute presso l’Università di Cambridge e consulente ematologa onoraria presso il Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust (CUH), ha co-diretto questo importante studio. Ella ha evidenziato le peculiarità delle neoplasie ematologiche rispetto ai tumori solidi: “I tumori del sangue presentano sfide uniche rispetto ai tumori solidi come quelli al seno o alla prostata, che possono essere rimossi chirurgicamente se identificati precocemente.
Nel caso dei tumori del sangue, dobbiamo identificare le persone a rischio e quindi utilizzare trattamenti medici per arrestare la progressione del cancro in tutto il corpo”. I risultati di questa ricerca preclinica aprono nuove e promettenti prospettive per lo sviluppo di strategie farmacologiche preventive volte a ridurre l’incidenza della leucemia mieloide acuta nei soggetti predisposti.
Dipendenza dal metabolismo mitocondriale come punto debole nelle cellule con mutazioni DNMT3A
Il team di ricerca ha condotto un’analisi approfondita su cellule staminali del sangue prelevate da modelli murini che presentavano le medesime alterazioni a carico del gene DNMT3A osservate nelle cellule precancerose di pazienti umani a rischio di sviluppare leucemia mieloide acuta (LMA). Attraverso l’impiego di una sofisticata tecnica di screening genomico, i ricercatori hanno scoperto una caratteristica metabolica distintiva di queste cellule anomale: una marcata dipendenza dal metabolismo mitocondriale per la loro sopravvivenza e proliferazione. Questa peculiare dipendenza energetica è stata identificata come un potenziale “tallone d’Achille” sfruttabile a fini terapeutici e preventivi.
Successivamente, i ricercatori hanno validato sperimentalmente questa vulnerabilità metabolica dimostrando che la somministrazione di metformina, un farmaco noto per la sua azione sul metabolismo mitocondriale, e di altri composti specificamente mirati a questa via metabolica, determinava un significativo rallentamento della crescita delle cellule ematopoietiche portatrici di mutazioni nel gene DNMT3A nei modelli murini. Ulteriori esperimenti in vitro hanno fornito evidenze preliminari che suggeriscono come la metformina possa esercitare un effetto analogo anche su cellule del sangue umane caratterizzate dalla medesima mutazione genetica.
La Dottoressa Malgorzata Gozdecka, ricercatrice associata senior presso il Cambridge Stem Cell Institute e prima autrice della pubblicazione scientifica, ha fornito una chiara interpretazione dei risultati: “La metformina è un farmaco che influenza il metabolismo mitocondriale, e queste cellule precancerose necessitano di questa energia per continuare a crescere. Bloccando questo processo metabolico cruciale, impediamo alle cellule anomale di espandersi e di progredire verso la leucemia mieloide acuta (LMA), contrastando al contempo altri effetti deleteri indotti dalla mutazione del gene DNMT3A”.
In un’ulteriore fase dello studio, il team di ricerca ha analizzato i dati provenienti da un’ampia coorte di oltre 412.000 volontari partecipanti alla UK Biobank. In modo sorprendente, l’analisi statistica ha rivelato che gli individui che assumevano metformina presentavano una minore probabilità di essere portatori di alterazioni nel gene DNMT3A. Questa correlazione significativa persisteva anche dopo aver accuratamente considerato e corretto per potenziali fattori confondenti, quali la presenza di diabete e l’indice di massa corporea.
Il Professor Brian Huntly, Direttore del Dipartimento di Ematologia dell’Università di Cambridge, Consulente Ematologo Onorario presso il CUH e coautore principale della ricerca, ha sottolineato l’importanza di questa osservazione: “La metformina sembra manifestare un’elevata specificità per questa particolare mutazione genetica, piuttosto che agire come un trattamento generico. Questa specificità la rende un candidato particolarmente interessante come strategia di prevenzione mirata per individui a rischio di sviluppare LMA a causa di questa specifica anomalia genetica”.
Una solida base di ricerca traslazionale sostiene l’imminente avvio di studi clinici
“Abbiamo svolto ricerche approfondite, spaziando dagli studi condotti su modelli cellulari fino all’analisi di dati su coorti umane”, ha affermato con determinazione il professor Vassiliou, sottolineando la rigorosità del percorso scientifico intrapreso. “Pertanto, ci troviamo ora in una posizione in cui disponiamo di solide basi scientifiche per procedere con l’implementazione di studi clinici volti a valutare l’efficacia della metformina nella prevenzione della leucemia mieloide acuta”.
Un aspetto cruciale evidenziato dal professore è rappresentato dal profilo di sicurezza consolidato della metformina: “È importante sottolineare che la mancanza di tossicità significativa della metformina costituirà un vantaggio sostanziale, in quanto è già ampiamente utilizzata da milioni di persone in tutto il mondo con un profilo di sicurezza ben documentato”.
La dottoressa Rubina Ahmed, Direttrice della Ricerca presso Blood Cancer UK, ha posto l’accento sulla gravità della leucemia mieloide acuta e sulla pressante necessità di nuove strategie terapeutiche: “Il tumore del sangue rappresenta la terza causa di decesso per cancro nel Regno Unito, con oltre 280.000 persone che attualmente convivono con questa malattia. Il nostro piano d’azione contro il tumore del sangue evidenzia la sopravvivenza sorprendentemente bassa nella leucemia mieloide acuta, con solo circa due pazienti su dieci che sopravvivono per cinque anni, e abbiamo urgente bisogno di strategie più efficaci per salvare vite umane”.
La dottoressa Ahmed ha inoltre sottolineato il potenziale offerto dal riutilizzo di farmaci già noti e sicuri: “Riproponendo farmaci sicuri e ampiamente disponibili come la metformina, potremmo potenzialmente rendere disponibili ai pazienti nuove opzioni terapeutiche in tempi più rapidi, evitando i lunghi e complessi processi di sviluppo di farmaci ex novo”.
La fase successiva di questa promettente linea di ricerca sarà focalizzata sulla conduzione di studi clinici rigorosi, progettati per valutare l’efficacia della metformina in soggetti portatori di alterazioni del gene DNMT3A, identificati come individui a elevato rischio di sviluppare leucemia mieloide acuta (LMA). Grazie al fatto che la metformina è già approvata e ampiamente prescritta per la gestione del diabete mellito di tipo 2, questa strategia di riproposizione farmacologica potrebbe ridurre significativamente i tempi necessari per rendere disponibile una nuova terapia preventiva a questa specifica popolazione di pazienti ad alto rischio.
Tanya Hollands, Responsabile delle Informazioni sulla Ricerca presso Cancer Research UK, ha espresso un cauto ottimismo riguardo ai risultati preliminari: “È fondamentale impegnarsi nella ricerca di nuove strategie per rallentare o prevenire la LMA nelle persone ad alto rischio. Pertanto, è incoraggiante che i risultati di questo studio suggeriscano un possibile legame tra un farmaco per il diabete di uso comune e la prevenzione della progressione della LMA in alcuni individui.
Sebbene questa ricerca in fase iniziale sia promettente, è ora imperativo condurre studi clinici ben strutturati per accertare se questo farmaco possa effettivamente apportare benefici clinici a questi pazienti. Attendiamo con vivo interesse gli sviluppi futuri di questo importante lavoro”.
Lo studio è stato pubblicato su Nature.
