Le metastasi cerebrali dovute al cancro al seno potrebbero essere combattuta da una potenziale terapia di combinazione: a dichiararlo è uno studio di Ludwig Cancer Research che ha identificato e convalidato preclinicamente la terapia in questione che ha come targhet i macrofagi e la microglia associati al tumore (TAM), cellule immunitarie trovate all’interno delle metastasi cerebrali che le cellule tumorali possono manipolare per sostenere la loro crescita e sopravvivenza.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista scientifica Nature Cancer.
Metastasi cerebrali da cancro al seno: come funzionano i trattamenti combinati della nuova terapia
Lo studio, portato avanti da Johanna Joyce e Florian Klemm di Ludwig Lausanne, insieme a Lisa Sevenich del Georg-Speyer-Haus Institute for Tumor Biology and Experimental Therapy, a Francoforte, ha evidenziato come una terapia mirata al TAM—che inibisce una proteina di segnalazione chiamata CSF1R— è inizialmente efficace ma alla fine favorisce un meccanismo di resistenza adattativa nelle cellule immunitarie.
Quel meccanismo, che attiva una via di segnalazione alternativa nei TAM incentrata su un fattore proteico secreto chiamato CSF2 e una proteina che aiuta a trasmettere i suoi segnali, STAT5, fa rivivere la crescita del tumore promuovendo l’espressione di geni coinvolti nell’infiammazione e nella riparazione delle ferite. I ricercatori mostrano che il blocco di questa via di segnalazione di concerto con l’inibizione di CSF1R estende significativamente la sopravvivenza nei modelli murini di metastasi seno-cervello.
“C’è un bisogno urgente e insoddisfatto di trattamenti efficaci per le metastasi cerebrali“, ha affermato Joyce, membro del Ludwig Institute for Cancer Research, Losanna. “Le attuali terapie possono alleviare alcuni degli effetti collaterali di questi tumori, ma non estendono in modo apprezzabile la vita dei pazienti. Il nostro studio identifica una terapia combinata razionalmente ideata che attiva una risposta immunitaria antitumorale e contemporaneamente mina un meccanismo di resistenza che, abbiamo ora dimostrato, può svilupparsi in risposta alla terapia iniziale, l’inibizione del CSF1R“.
Il laboratorio Joyce ha precedentemente esplorato il targeting dei TAM associati ai tumori cerebrali primari, in particolare i gliomi, utilizzando inibitori di CSF1R, la cui attività è essenziale per le cellule. Questi studi hanno dimostrato che l’inibizione del CSF1R prolunga significativamente la sopravvivenza nei modelli murini preclinici di questi tumori.
In particolare, il team di Joyce ha scoperto che il trattamento non ha provocato la morte dei TAM in questi modelli murini, ma piuttosto la loro “rieducazione” in agenti di immunità antitumorale. Lo stesso inibitore CSF1R (BLZ945) che il laboratorio Joyce ha utilizzato nei suoi studi preclinici è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico in fase iniziale in pazienti con una serie di tumori solidi, inclusi i glioblastomi.
Joyce, Klemm, Sevenich e colleghi volevano esaminare se l’inibitore CSF1R avrebbe avuto un effetto simile sui TAM nelle metastasi del cancro al seno e del cervello e ottenere informazioni chiave da studi preclinici su come il trattamento potrebbe svolgersi a lungo termine nei pazienti .
I ricercatori hanno spiegato che il trattamento con l’inibitore CSF1R, BLZ945, inizialmente riduce la proliferazione di metastasi al cervello da cancro al seno, segue una fase di stallo nella loro crescita per diverse settimane e induce alcune regressioni di tumori cerebrali stabiliti in modelli murini. Tuttavia, l’inibizione di CSF1R ha provocato l’uccisione di tutti tranne un sottoinsieme di TAM, non la loro rieducazione in un efficace corpo immunitario antitumorale, come è accaduto nei gliomi.
A lungo termine, il trattamento ha anche innescato cambiamenti adattivi nei TAM che guidano l’infiammazione e provocano danni al tessuto neurale intorno alle metastasi cerebrali.
L’analisi successiva ha rivelato che i TAM avevano compensato il blocco della segnalazione CSF1R impegnando un asse di segnalazione alternativo attivato dal relativo recettore CSF2 (CSF2R) e mediato da STAT5 all’interno delle cellule. I ricercatori hanno scoperto che la combinazione di BLZ945 con un inibitore della segnalazione STAT5 (o un anticorpo anti-CSF2) ha bloccato durevolmente la crescita delle metastasi cerebrali del canceo al seno nel modello murino. L’inibizione di STAT5 ha anche fermato l’infiammazione e ha invertito il danno nervoso associato all’inibizione di CSF1R in questi tumori metastatici. Ha inoltre riprogrammato i TAM in uno stato antitumorale.
“I nostri risultati rivelano il potenziale rischio di scatenare risposte pro-infiammatorie nelle metastasi cerebrali a seguito dell’inibizione del CSF1R e suggeriscono una strategia convincente per superare questo meccanismo di resistenza adattativa”, ha affermato Joyce.
“Questi risultati hanno importanti implicazioni traslazionali per gli sforzi volti a modificare il microambiente immunitario dei tumori cerebrali per la terapia, mostrando quanto sia importante avere una comprensione dettagliata del panorama unico di ciascun tipo di tumore nell’elaborazione di queste strategie di trattamento combinate razionali”, ha concluso la scienziata.
