Il laboratorio Translational Mechanisms of Fear Memory dell’Institut de Neurociències (INc-UAB) ha pubblicato uno studio su Science Advances in cui descrive l’individuazione di nuovi circuiti neuronali coinvolti nella memoria della paura, che differiscono tra uomini e donne.
Differenze di elaborazione della memoria nei sessi
Queste scoperte hanno profonde implicazioni nella comprensione dei disturbi neuropsichiatrici umani, come il disturbo da stress post-traumatico (PTSD), che presentano alterazioni della memoria legata alla paura.
La paura è suscitata dall’esposizione al pericolo. Diversi circuiti neuronali sono coinvolti nella codifica, nell’immagazzinamento e nel recupero di segnali di previsione delle minacce ambientali, formando la base di quella che è nota come memoria della paura. Tuttavia, la neurobiologia alla base di questi processi rimane poco chiara.
Uno studio condotto dal Translational Mechanisms of Fear Memory Lab, guidato dal professor Dr. Andero dell’ICREA, presso l’INc-UAB, esplora il ruolo di un percorso neuronale chiamato Tac2 e la connettività funzionale di due diverse aree cerebrali: l’amigdala centromediale e il nucleo del letto della stria terminale.
Utilizzando tecniche di chemiogenetica, optogenetica, elettrofisiologia e imaging del calcio in vivo su topi in movimento libero (Miniscopes), i ricercatori sono stati in grado di manipolare e osservare questi circuiti neuronali nei topi, dimostrando che la connettività funzionale tra l’amigdala centromediale e il nucleo del letto della stria terminale è essenziale per il consolidamento della memoria della paura nei topi maschi, ma non nelle femmine.
Per corroborare questo fenomeno negli esseri umani sani, hanno analizzato i dati con risonanza magnetica funzionale , tessuto cerebrale post-mortem e un compito di paura in uomini e donne, tenendo conto di una certa variazione genetica del recettore Tac2. I risultati hanno mostrato che questa variazione genetica riduce la connettività funzionale tra queste due aree cerebrali, dimostrando che il consolidamento della memoria durante l’esecuzione di un compito di paura era compromesso negli uomini, ma non nelle donne.
Questi risultati, basati su ricerche precedenti condotte dal gruppo di ricerca del dott. Andero, che hanno identificato effetti specifici del sesso di Tac2 nell’amigdala centromediale, sono rilevanti per progettare trattamenti per disturbi neuropsichiatrici con alterazioni della memoria della paura, come il disturbo da stress post-traumatico.
Questo studio affronta anche la sottorappresentazione dei campioni femminili nella ricerca preclinica e mira a colmare il divario nella comprensione delle differenze di genere nell’elaborazione della memoria della paura a livello sia molecolare che comportamentale.
Le informazioni ricavate da questa ricerca potrebbero aiutare a trovare trattamenti più efficaci e personalizzati per i disturbi neuropsichiatrici.
Lo stesso farmaco può avere effetti opposti sulla memoria a seconda delle differenze sessuali
Un team di ricerca dell’Institut de Neurociències dell’Università Autonoma di Barcellona (INc-UAB) ha dimostrato che l’inibizione del circuito neuronale Tac2, coinvolto nella formazione della memoria della paura, ha effetti opposti a seconda del sesso sulla capacità di ricordare eventi avversivi nei topi, riducendola nei topi maschi e aumentandola nelle topi femmine.
È la prima volta che un farmaco dimostra di produrre questo effetto opposto sulla memoria di topi maschi e femmine . Lo studio mostra anche che meccanismi molecolari e comportamenti opposti possono verificarsi nella formazione della memoria a seconda del sesso. Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications .
Il gruppo di ricerca sui meccanismi traslazionali della memoria della paura , guidato da Raül Andero, professore e ricercatore presso l’ICREA, studia da anni il funzionamento della memoria della paura per trovare trattamenti per patologie associate a esperienze traumatiche, come lo stress post-traumatico e le fobie.
Il team di ricerca aveva identificato che il circuito Tac2, situato nell’amigdala, poteva essere temporaneamente bloccato dall’effetto di un farmaco che stanno studiando. Questo farmaco, Osanetant, è stato in grado di ridurre la capacità di ricordare eventi traumatici nei topi maschi. Nello studio, hanno scoperto che questo stesso farmaco produce l’effetto opposto nei topi femmine, aumentando la loro memoria della paura.
Questo effetto opposto è spiegato dal fatto che, bloccando il pathway Tac2, il farmaco interagisce con i recettori neuronali di due ormoni sessuali: il testosterone nei maschi e l’estrogeno nelle femmine. Inoltre, le fluttuazioni ormonali durante il ciclo estrale nei topi femmina, equivalenti al ciclo mestruale nelle donne, variano gli effetti del farmaco sulla capacità di ricordare eventi avversivi.
“Questi risultati dimostrano la capacità degli ormoni di modulare la formazione dei ricordi di paura e mostrano la necessità di considerare le differenze di genere e i cicli ormonali nella progettazione di trattamenti farmacologici per i disturbi psichiatrici “, afferma Antonio Florido, ricercatore predottorale presso l’INc-UAB e primo autore dell’articolo.
Nel campo delle neuroscienze, viene pubblicato solo uno studio sulle donne ogni 5,5 sugli uomini. E la ricerca sul pathway Tac2 è stata finora condotta principalmente su uomini.
“Capire come e perché i processi di memoria differiscono tra i sessi è fondamentale per progettare trattamenti per i disturbi da paura, soprattutto considerando che le donne sono quelle che più spesso presentano questo tipo di disturbi. Alcuni farmaci già utilizzati potrebbero non avere gli effetti attesi su di loro”, afferma Raül Andero, coordinatore dello studio. “I nostri risultati potrebbero aiutare a sensibilizzare sulla necessità di fare ricerche differenziate per sesso e promuovere studi di base e clinici che includano il sesso femminile”, aggiunge.
Il farmaco studiato non è nuovo, ma è sicuro per l’uso negli esseri umani. Tuttavia, al momento non viene utilizzato per curare alcuna malattia. Il gruppo del dott. Andero sta ora studiando il suo potenziale uso nel trattamento dei disturbi della paura in modo diverso a seconda del sesso.
In questa ricerca, che è stata condotta in collaborazione con altri gruppi di ricerca INc-UAB e l’Hospital del Mar Medical Research Institute (IMIM), gli scienziati dimostrano l’importanza della medicina personalizzata. “I farmaci per la salute mentale che abbiamo oggi, non solo per i disturbi legati alla memoria, non sono abbastanza specifici e potrebbero causare effetti contrari a quelli desiderati”, concludono.
L’epigenetica contribuisce alle differenze maschili e femminili nella memoria della paura
In un modello murino di memoria traumatica, i topi maschi ricordano meglio i ricordi legati alla paura rispetto alle femmine, secondo uno studio pubblicato su Biological Psychiatry . La differenza tra i sessi è stata attribuita a un gene importante per la creazione di ricordi di paura e comportamenti stressanti, chiamato chinasi ciclina dipendente 5 ( Cdk5 ), che è stato attivato naturalmente nei topi maschi ma non nelle femmine. I risultati potrebbero aiutare a spiegare perché i disturbi legati alla paura e allo stress colpiscono uomini e donne in modo diverso.
La paura e la memoria producono cambiamenti nei geni che modulano l’espressione genica , chiamati modifiche epigenetiche . L’attivazione epigenetica di Cdk5 è aumentata naturalmente nei maschi, ma non nelle femmine, dopo che i topi hanno ricordato un ricordo correlato alla paura. L’attivazione artificiale di Cdk5 non ha avuto effetto nei topi maschi, in cui Cdk5 era già naturalmente aumentata, ma ha ridotto la forza dei ricordi di paura nei topi femmine , indicando differenze di sesso nel modo in cui la paura viene ricordata.
“Ci sono sempre più prove di differenze di genere nella neurobiologia della paura. Queste differenze potrebbero fornire importanti nuove intuizioni su nuovi trattamenti specifici per sesso per i disturbi d’ansia”, ha affermato John Krystal, MD, direttore di Biological Psychiatry .
Sebbene ricerche precedenti avessero già dimostrato che Cdk5 è attivato dallo stress e regola la forza dei ricordi correlati alla paura, era stato studiato solo nei topi maschi. “Abbiamo esaminato entrambi i sessi e abbiamo trovato un’attivazione epigenetica specifica maschile dell’espressione di Cdk5 dopo il condizionamento della paura, un modello di memoria traumatica”, ha affermato l’autore senior Elizabeth A. Heller, Ph.D., University of Pennsylvania.
Il dott. Heller e i colleghi hanno quindi utilizzato l’editing epigenetico per aumentare artificialmente l’attivazione di Cdk5 nell’ippocampo, il centro della memoria del cervello. “Sorprendentemente, questa manipolazione ha ridotto il recupero della memoria della paura e aumentato la fosforilazione di Tau nelle femmine, ma non nei topi maschi”, ha affermato il dott. Heller. La fosforilazione della proteina tau da parte di Cdk5 regola l’apprendimento e la memoria.
“Nel complesso, l’editing epigenetico ha scoperto un ruolo specifico femminile dell’attivazione di Cdk5 nella repressione della memoria indotta dalla paura”, ha affermato il dott. Heller. È stato dimostrato che l’attivazione di Cdk5 e la fosforilazione di tau causano effetti negativi sull’apprendimento e sulla memoria nei topi femmina, ma non nei topi maschio. Gli autori suggeriscono che l’espressione di Cdk5 è naturalmente bloccata nelle femmine per proteggerle da questi effetti negativi.
Le differenze epigenetiche nei topi maschi e femmine indicano differenze di genere nella biologia del modo in cui vengono ricordati gli eventi spaventosi, il che evidenzia che il sesso dovrebbe essere un fattore importante da considerare nella ricerca e nel trattamento delle malattie neuropsichiatriche che coinvolgono paura e stress, come il disturbo da stress post-traumatico, la depressione e l’ansia.