Quando formiamo un nuovo ricordo, il cervello subisce dei cambiamenti fisici e funzionali noti collettivamente come “traccia di memoria”. Una traccia di memoria rappresenta gli specifici modelli di attività e le modifiche strutturali dei neuroni che si verificano quando un ricordo viene formato e successivamente richiamato.
Il ruolo dell’epigenetica nella memoria
Come fa il cervello a “decidere” quali neuroni saranno coinvolti in una traccia di memoria ? Gli studi hanno suggerito che l’eccitabilità intrinseca dei neuroni gioca un ruolo, ma la visione attualmente accettata dell’apprendimento ha trascurato di guardare all’interno del centro di comando del neurone stesso, il suo nucleo. Nel nucleo, sembra esserci un’altra dimensione del tutto inesplorata: l’epigenetica.
All’interno di ogni cellula di un dato organismo vivente, il materiale genetico codificato dal DNA è lo stesso, ma i vari tipi di cellule che compongono il corpo, come le cellule della pelle , le cellule renali o le cellule nervose, esprimono ciascuna un diverso set di geni. L’epigenetica è il meccanismo di come le cellule controllano tale attività genica senza modificare la sequenza del DNA.
Gli scienziati dell’EPFL guidati dal neuroscienziato Johannes Gräff hanno esplorato se l’epigenetica potrebbe influenzare la probabilità che i neuroni vengano selezionati per la formazione della memoria . La loro ricerca sui topi, pubblicata su Science, mostra che lo stato epigenetico di un neurone è fondamentale per il suo ruolo nella codifica della memoria.
Stiamo facendo luce sulle prime fasi della formazione della memoria partendo da un livello incentrato sul DNA”, afferma Gräff.
Gräff e il suo team si sono chiesti se i fattori epigenetici potessero influenzare la funzione “mnemonica” di un neurone. Un neurone può essere epigeneticamente aperto quando il DNA all’interno del suo nucleo è srotolato o rilassato; e chiuso quando il DNA è compatto e stretto.
Hanno scoperto che sono quelli aperti ad avere più probabilità di essere reclutati nella “traccia di memoria”, il set sparso di neuroni nel cervello che mostra attività elettrica quando si impara qualcosa di nuovo. In effetti, i neuroni che erano in uno stato di cromatina più aperto erano anche quelli che mostravano un’attività elettrica più elevata.
Gli scienziati dell’EPFL hanno quindi utilizzato un virus per fornire enzimi epigenetici per indurre artificialmente l’apertura dei neuroni. Hanno scoperto che i topi corrispondenti imparavano molto meglio. Quando gli scienziati hanno utilizzato l’approccio opposto per chiudere il DNA dei neuroni , la capacità dei topi di imparare è stata annullata.
Queste scoperte aprono nuove strade alla comprensione dell’apprendimento, che coinvolgono il nucleo del neurone e potrebbero persino portare un giorno alla scoperta di farmaci in grado di migliorare l’apprendimento.
Come spiega Gräff, “Si allontanano dalla visione neuroscientifica dominante su apprendimento e memoria che si concentra sull’importanza della plasticità sinaptica, e pongono nuovamente l’accento su ciò che accade all’interno del nucleo di un neurone, sul suo DNA. Ciò è particolarmente importante, poiché molti disturbi cognitivi come il morbo di Alzheimer e il disturbo da stress post-traumatico sono caratterizzati da meccanismi epigenetici sbagliati”.
L’ormone dell’amore detiene la chiave per una memoria migliore
L’ossitocina (OXT) è un ormone noto per i suoi effetti sul benessere psicologico e sul legame emotivo negli animali. È interessante notare che la ricerca ha dimostrato che questa sostanza chimica naturale nel cervello svolge un ruolo cruciale anche in altri processi cognitivi, tra cui apprendimento e memoria.
gli scienziati potrebbero aver scoperto esattamente in che modo l’OXT influenza la memoria negli animali studiando i “neuroni OXT” che contengono recettori OXT e funzionano in modo diverso in base alla disponibilità della sostanza chimica nel cervello.
In uno studio recente pubblicato su PLOS One , un gruppo di ricercatori, guidato dal professor Akiyoshi Saitoh, insieme a Junpei Takahashi della Tokyo University of Science, ha approfondito i complessi percorsi neurali e i meccanismi di segnalazione attivati da OXT. Hanno offerto approfondimenti senza precedenti sulle sue implicazioni per l’apprendimento e la memoria.
“In precedenza avevamo suggerito che l’ossitocina potrebbe essere un nuovo candidato terapeutico per la demenza sulla base di studi che utilizzavano un modello murino di malattia di Alzheimer. Per indagare ulteriormente, in questo studio abbiamo esaminato il ruolo dell’OXT endogeno nella funzione cognitiva del topo.
“Ciò è stato fatto utilizzando tecniche farmacogenetiche per attivare specificamente i neuroni OXT in specifiche regioni del cervello. La funzione cognitiva dei topi è stata quindi valutata utilizzando il Novel Object Recognition Task (NORT)”, spiega il Prof. Saitoh.
La ricerca sottolinea il ruolo significativo dell’OXT nella regolazione della memoria sociale, poiché la carenza di OXT o dei suoi recettori è stata collegata a una memoria sociale aberrante nei topi. Questo studio rivoluzionario, tuttavia, sposta l’attenzione sul ruolo delle proiezioni OXTergiche endogene nell’apprendimento e nella memoria, in particolare all’interno del nucleo sopramammillare (SuM).
Per identificare i neuroni responsabili dell’effetto dell’OXT sulla memoria, i ricercatori hanno visualizzato sezioni del cervello del topo dopo aver attivato specificatamente i neuroni OXT nel nucleo ipotalamico paraventricolare (PVN), osservando segnali positivi nel PVN e le sue proiezioni verso il SuM.
Un’ulteriore convalida dell’attivazione dei neuroni OXTergici è stata confermata attraverso l’aumento delle cellule positive a c-Fos (indicanti l’attivazione dei neuroni) nel PVN dopo la somministrazione di clozapina N-ossido (utilizzata per attivare i neuroni).
Inoltre, lo studio si è concentrato sull’impatto dell’attivazione dei neuroni OXTergici sull’apprendimento e sulla memoria utilizzando il labirinto a Y e il NORT. Sorprendentemente, non sono stati osservati cambiamenti nella memoria spaziale a breve termine nel test del labirinto a Y. Tuttavia, l’attivazione dei neuroni OXTergici ha potenziato significativamente la memoria di riconoscimento degli oggetti a lungo termine nel NORT.
È interessante notare che un numero maggiore di neuroni positivi a c-Fos nella SuM e nel giro dentato (una regione dell’ippocampo del cervello) dopo NORT ha indicato il coinvolgimento dei neuroni OXTergici nel mantenimento della memoria a lungo termine attraverso queste regioni.
Inoltre, il team ha utilizzato l’attivazione selettiva degli assoni OXTergici in SuM, facendo sì che i topi trascorressero più tempo a esplorare nuovi oggetti, il che suggerisce una modulazione diretta della memoria di riconoscimento degli oggetti da parte degli assoni OXTergici che si proiettano dal PVN al SuM.
Questo studio, per la prima volta, rivela il coinvolgimento dell’OXT nella memoria di riconoscimento degli oggetti attraverso la SuM. Suggerisce potenziali implicazioni per la comprensione del ruolo dell’OXT fisiologico nella malattia di Alzheimer e sottolinea il coinvolgimento delle proiezioni OXTergiche nella modulazione della memoria di riconoscimento.
“Esiste una convinzione ampiamente riconosciuta che la demenza tenda a progredire più rapidamente in contesti in cui gli individui sperimentano solitudine o un impegno sociale limitato. Tuttavia, le basi scientifiche di questo fenomeno sono rimaste in gran parte elusive.
“La nostra ricerca mira a chiarire il ruolo cruciale di un ambiente stimolante che attiva l’ossitocina nel cervello, mitigando potenzialmente la progressione della demenza”, spiega il Prof. Saitoh.
Si prevede che l’esplorazione in corso di questo campo aprirà la strada a trattamenti innovativi e interventi farmaceutici volti ad arrestare l’avanzamento della demenza.
Un farmaco antitumorale agisce come un aiuto alla memoria epigenetica
Gli scienziati dell’EPFL hanno scoperto come un farmaco antitumorale potrebbe essere riutilizzato per migliorare la memoria. Lo fa supportando la capacità della cellula di leggere proprio i geni che sono importanti per l’apprendimento. Il meccanismo epigenetico del farmaco è mostrato nei topi.
Se hai paura dei ragni, potresti presto trarre beneficio da un farmaco che migliorerà la tua capacità di disimparare l’aracnofobia, senza effetti collaterali indesiderati.
Gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDACi) sono composti chimici stabiliti come adiuvanti nella chemioterapia contro vari tipi di cancro. Il farmaco aumenta l’efficacia della chemioterapia senza effetti osservabili se assunto in assenza di chemioterapia. Negli ultimi dieci anni, gli HDACi sono stati utilizzati anche nei modelli animali in psichiatria e neurologia come potenziatori cognitivi. È noto che il farmaco migliora la memoria in questi animali senza effetti collaterali evidenti, il che ha lasciato perplessi gli scienziati dato che il farmaco viene somministrato per via sistemica.
Ora, gli scienziati dell’EPFL hanno scoperto che gli HDAC agiscono come aiuti alla memoria epigenetica, ovvero supportano la capacità della cellula di leggere proprio i geni che sono importanti per la plasticità sinaptica, migliorando così la comunicazione tra i neuroni. I risultati sono pubblicati su PNAS.
“Il farmaco supporta geni molto specifici , quelli che sono già impegnati nell’apprendimento, e non influenza molto altri geni, ad esempio geni che potrebbero avere effetti collaterali indesiderati”, spiega Johannes Gräff, autore principale dello studio. “Questo è chiamato priming epigenetico”.
Gräff, il cui laboratorio presso il Brain Mind Institute dell’EPFL studia i meccanismi epigenetici associati all’immagazzinamento e al declino della memoria, si è rivolto ai topi per comprendere gli HDAC. Lui e il suo team hanno esposto i topi a scosse elettriche, note come paradigma di condizionamento pavloviano (della paura), un test per la memoria associativa. Senza il farmaco, i topi hanno imparato molto poco. Con il farmaco, hanno raddoppiato la loro capacità di memoria. L’esperimento è stato convalidato dalle autorità veterinarie con un grado di severità 2.
“Il farmaco migliora la memoria solo se stai imparando qualcosa attivamente”, afferma Gräff. “Accelera i geni che sono già in movimento per imparare. Per analogia, è più facile accelerare quando si sta già sciando, piuttosto che accelerare da una posizione eretta”.
Inoltre, Gräff e il suo team hanno scoperto che il farmaco agisce direttamente sull’epigenoma inducendo modifiche epigenetiche che supportano l’apprendimento. La cromatina, un complesso di DNA e proteine che impacchetta principalmente lunghe molecole di DNA in strutture più compatte, deve essere accessibile affinché avvenga la trascrizione dei geni della plasticità sinaptica . Infatti, utilizzando tecnologie di sequenziamento avanzate, gli scienziati sono stati in grado di osservare che l’accessibilità della cromatina era migliorata in specifici geni importanti per la comunicazione sinaptica.
Questi risultati sono importanti perché diversi HDAC sono già stati approvati per il trattamento del cancro nei pazienti, il che significa che sono sicuri da somministrare agli esseri umani. Ora possono essere riutilizzati per sperimentazioni cliniche sugli esseri umani che cercano di migliorare la memoria. Sono attualmente in corso due sperimentazioni cliniche in Europa, una con l’obiettivo di migliorare la disimparazione della paura dei ragni, l’altra per migliorare la memoria nei pazienti di Alzheimer.