Un vaccino contro il melanoma di seconda generazione in fase di sviluppo presso l’UVA Cancer Center migliora la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti affetti da melanoma rispetto al vaccino di prima generazione, mostra una nuova ricerca. È interessante notare che il beneficio del vaccino di seconda generazione è stato maggiore per i pazienti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile. Questa scoperta potrebbe avere importanti implicazioni per altri vaccini contro il cancro, dicono i ricercatori.
Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Nature Communications.
Io vaccino potenziato contro il melanoma
Gli sviluppatori del vaccino, guidati dal medico Craig L. Slingluff Jr., hanno scoperto che potrebbero migliorare l’efficacia del loro vaccino contro il melanoma stimolando contemporaneamente importanti cellule immunitarie note come “cellule T helper” per riconoscere le proteine del melanoma, oltre a stimolare le cellule T killer. cellule contro il melanoma. Ciò ha aumentato la sopravvivenza dei pazienti e ha contribuito a prevenire la recidiva del cancro.
I ricercatori non sono sicuri del motivo per cui l’approccio sia stato più efficace negli uomini, ma il sesso biologico sta emergendo come un fattore importante negli esiti dei pazienti con melanoma, in particolare con le terapie immunitarie. I risultati supportano l’importanza di comprendere il modo migliore per avvantaggiare sia le donne che gli uomini con immunoterapie efficaci.
“Questi risultati supportano la promessa di questo vaccino per il melanoma di seconda generazione di prolungare la sopravvivenza dei pazienti dopo un intervento chirurgico per melanoma ad alto rischio”, ha affermato Slingluff, oncologo chirurgico e immunologo traslazionale presso l’UVA Health e la School of Medicine dell’Università della Virginia.
“Speriamo di poterlo rendere disponibile ai pazienti in aggiunta ad altre terapie immunitarie efficaci in modo che possano avere un beneficio ancora maggiore rispetto a entrambi i trattamenti presi singolarmente.”
Le persone comunemente pensano ai vaccini come a qualcosa da prendere per evitare di ammalarsi di virus. La maggior parte dei tumori non ha una causa virale nota, ma i vaccini per il melanoma possono indurre risposte immunitarie contro le cellule del melanoma umano e Slingluff e altri hanno lavorato per renderli efficaci per il trattamento del melanoma. (Esistono tumori causati da virus e alcuni vaccini contro tali virus si sono rivelati molto efficaci nel prevenire i tumori che essi causano; ad esempio, esistono vaccini contro il papillomavirus umano e l’epatite B).
Il vaccino contro il melanoma di Slingluff prende di mira una forma di cancro della pelle che uccide migliaia di americani ogni anno. Nel tentativo di rendere il vaccino più efficace, lui e il suo team hanno testato due diversi approcci per stimolare sia le cellule T helper CD4 + che le cellule T killer CD8 + in pazienti con melanoma ad alto rischio. A più di 160 volontari della sperimentazione clinica è stata somministrata, in modo casuale, una delle due preparazioni vaccinali di peptidi purificati per stimolare le loro cellule T helper.
Quindici anni dopo l’arruolamento dell’ultimo partecipante nello studio, i tassi di sopravvivenza complessiva erano incoraggianti con entrambi gli approcci vaccinali, ma la sopravvivenza complessiva era migliore per quelli con il vaccino di seconda generazione. Coloro che ne hanno beneficiato maggiormente sembravano essere uomini più giovani con melanoma in stadio precedente. I ricercatori definiscono il beneficio come “significativo e duraturo” in un nuovo articolo che delinea i loro risultati.
“Siamo rimasti molto entusiasti di questi risultati e della promessa di migliorare la sopravvivenza con questi vaccini”, ha affermato Slingluff. “La combinazione del vaccino di seconda generazione con altre terapie immunitarie può aumentare ulteriormente il beneficio per i pazienti.”
I risultati dello studio multicentrico suggeriscono che sia l’età che il sesso possono svolgere un ruolo importante nel determinare i risultati della terapia immunitaria. Si tratta di informazioni importanti per medici e ricercatori che sviluppano questi trattamenti, afferma Slingluff.
“Le differenze di beneficio basate sull’età e sul sesso biologico evidenziano la necessità di comprendere le ragioni di tali differenze in modo da poter fornire lo stesso beneficio a tutti i pazienti”, ha affermato Slingluff. “Siamo entusiasti di sviluppare questi entusiasmanti risultati”.
Checkpoint immunitario per il melanoma avanzato
Gli inibitori dei checkpoint che attivano il sistema immunitario per colpire le cellule tumorali per distruggerle hanno rivoluzionato il panorama del trattamento per i pazienti con melanoma avanzato, portando a più opzioni e migliorando la sopravvivenza dei pazienti. Nonostante l’approvazione di diversi regimi inibitori del checkpoint immunitario per il melanoma, gli scienziati non ne comprendono completamente gli effetti antitumorali.
In uno studio pubblicato sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer , un team di ricercatori del Donald A. Adam Melanoma and Skin Cancer Center of Excellence del Moffitt Cancer Center rivela differenze nei meccanismi d’azione di due terapie combinate con inibitori del checkpoint immunitario approvate dalla FDA per melanoma avanzato. Lo studio è intitolato “Requisiti differenziali per le cellule T CD4 + nell’efficacia delle combinazioni anti-PD-1+LAG-3 e anti-PD-1+CTLA-4 nei modelli di fianco del melanoma e di metastasi cerebrali”.
Sono stati approvati diversi tipi di inibitori del checkpoint immunitario per il trattamento del melanoma avanzato, compresi i farmaci che colpiscono le proteine PD-1 e PD-L1. Più recentemente, i risultati di studi clinici hanno rivelato che gli inibitori PD-1/PD-L1 in combinazione con altri inibitori del checkpoint immunitario che prendono di mira le proteine CTLA-4 o LAG-3 determinano esiti migliori per i pazienti rispetto agli agenti PD-1/PD-L1 da soli , portando alla loro approvazione per il trattamento del melanoma avanzato.
Sebbene le terapie anti-PD-1/CTLA-4 e anti-PD-1/LAG-3 agiscano in modo generalmente simile per stimolare il sistema immunitario, sono probabili differenze meccanicistiche poiché CTLA-4 e LAG-3 hanno modelli di espressione cellulare diversi, partner vincolanti e attività di segnalazione.
I ricercatori del Moffitt volevano analizzare i meccanismi d’azione dei trattamenti anti-PD-1/CTLA-4 e anti-PD-1/LAG-3 nel melanoma avanzato e identificare i sottotipi specifici di cellule immunitarie che si attivano.
Il sistema immunitario è composto da molti tipi diversi di cellule immunitarie che lavorano insieme per promuovere e inibire le risposte immunitarie. I principali mediatori degli effetti antitumorali degli inibitori del checkpoint immunitario sono le cellule T, che includono cellule T citotossiche chiamate cellule T CD8 che uccidono le cellule infette o le cellule tumorali; cellule T helper chiamate cellule T CD4 che coordinano le risposte immunitarie tra le cellule T CD8 e altre cellule immunitarie; e cellule regolatrici chiamate Treg che possono sopprimere una risposta immunitaria.
I ricercatori hanno eseguito esperimenti di laboratorio con modelli murini di melanoma e metastasi cerebrali di melanoma per identificare le cellule immunitarie precise che si attivano durante il trattamento. Hanno scoperto che i due regimi combinati di inibitori del checkpoint immunitario hanno diversi meccanismi d’azione mediati da diversi effetti sulle cellule T CD4.
La combinazione di farmaci anti-PD-1/LAG-3 richiedeva la presenza di cellule T CD4 per i suoi effetti antitumorali sia nel melanoma cutaneo che nel melanoma con metastasi cerebrali, mentre la combinazione anti-PD-1/CTLA-4 non richiedeva la loro presenza.
Inoltre, il regime anti-PD-1/LAG-3 ha comportato una diminuzione dell’attività delle cellule Treg e un aumento dell’attività delle cellule T helper CD4 che ha portato all’attivazione delle cellule T CD8, mentre il regime anti-PD-1/CTLA-4 ha portato all’accumulo e l’attivazione diretta di più cellule T CD8 citotossiche.
Mentre la maggior parte della ricerca si è concentrata sull’importanza dell’attività delle cellule T CD8 per gli effetti antitumorali degli inibitori del checkpoint immunitario, queste osservazioni combinate supportano la crescente evidenza che anche le cellule T helper CD4 svolgono un ruolo importante negli effetti degli inibitori del checkpoint immunitario.
Questi dati rivelano le differenze chiave che possono essere utilizzate per ottimizzare i risultati per i pazienti con melanoma, in particolare tra i pazienti che sviluppano resistenza ai farmaci.
“Molti pazienti mostrano resistenza iniziale o acquisita allo standard di cura anti-PD-1 o alla combinazione anti-PD-1+CTLA-4, suggerendo che potrebbero esserci ancora risposte a una terapia con inibitori del checkpoint immunitario di seconda linea con un diverso meccanismo d’azione.
Queste osservazioni sono di particolare interesse nel contesto delle metastasi cerebrali del melanoma , dove sono urgentemente necessarie ulteriori strategie terapeutiche”, ha affermato Keiran Smalley, Ph.D., direttore del Donald A. Adam Melanoma and Skin Cancer Center of Excellence a Moffitt.
La vita segreta delle cellule T CD4+: da aiutanti a combattenti del melanoma
Uno studio condotto dal Peter Doherty Institute for Infection and Immunity (Doherty Institute) ha scoperto che le cellule T CD4 + , tradizionalmente chiamate “cellule T helper” per il loro ruolo nel favorire l’attivazione di altre cellule immunitarie, sono notevolmente efficaci nel controllare il melanoma.
La dottoressa Emma Bawden dell’Università di Melbourne, ricercatrice post-dottorato presso il Doherty Institute e autrice principale dello studio, ha affermato che questa scoperta sfida la comprensione convenzionale del ruolo delle cellule T CD4 + nell’immunità al cancro. Il lavoro è pubblicato su Science Immunology .
“Il nostro studio approfondito, utilizzando modelli animali, ha svelato la complessa biologia delle cellule T CD4 + nel melanoma e il modo in cui controllano il cancro”, ha spiegato il dottor Bawden.
“Utilizzando l’imaging microscopico dal vivo, abbiamo visualizzato le attività e le interazioni delle cellule T CD4 + con altri tipi di cellule nel microambiente tumorale. I nostri risultati sfidano le ipotesi precedenti dimostrando che le cellule T CD4 + possono combattere i tumori attraverso una moltitudine di percorsi.”
L’analisi dettagliata ha rivelato la composizione genetica , gli stati di sviluppo e le funzioni delle cellule T CD4 + nel melanoma, mostrando il potenziale di sfruttare le cellule T CD4 + per future terapie contro il cancro della pelle.
Il professor Thomas Gebhardt dell’Università di Melbourne, ricercatore senior presso il Doherty Institute e autore senior dello studio, ha affermato che la comprensione delle risposte delle cellule T CD4 + potrebbe aprire la strada a immunoterapie più efficaci contro il melanoma.
“Mentre le cellule T CD4 + sono spesso viste come cellule accessorie che regolano la funzione di altre cellule immunitarie, il nostro lavoro dimostra che possono funzionare efficacemente da sole. Pertanto, sfruttare il loro potenziale a livello terapeutico è una grande promessa per lo sviluppo e il miglioramento delle attuali immunoterapie contro il cancro, “, ha detto il professor Gebhardt.
Ogni anno a più di 15.000 australiani viene diagnosticato il melanoma, una forma rara ma altamente aggressiva di cancro della pelle .
Un’analisi completa delle caratteristiche cellulari e molecolari del melanoma acrale
Il melanoma acrale è più comune tra le persone di origine asiatica, ispanica e afroamericana. Coloro che sviluppano la malattia vengono spesso diagnosticati in uno stadio più tardivo e avanzato e quindi hanno esiti peggiori. Inoltre, alcune delle alterazioni genetiche comuni osservate nel melanoma non si riscontrano nel melanoma acrale. Nonostante queste differenze, il melanoma acrale viene trattato con le stesse terapie utilizzate per il melanoma e spesso non hanno successo.
Il team Moffitt, guidato da Keiran Smalley, Ph.D., e Y. Ann Chen, Ph.D., ha cercato di identificare le caratteristiche che distinguono il m. acrale dal melanoma per comprendere meglio la malattia e progettare terapie più efficaci. Hanno analizzato la composizione molecolare e cellulare dei campioni di pazienti con m. acrale, compresi quelli provenienti da tumori primari e siti di diffusione metastatica. Hanno anche confrontato questi campioni con campioni di pazienti affetti.
I ricercatori hanno scoperto diverse caratteristiche chiave del m. acrale che potrebbero essere potenziali bersagli terapeutici.
Esistono differenze tra i modelli di espressione genica dei tumori primari e quelli dei siti metastatici, comprese le alterazioni nella segnalazione immunitaria e nelle vie metaboliche.
Il m. acrale era associato a un ambiente immunitario soppressivo rispetto alla malattia .Il m. acrale aveva meno cellule immunitarie infiltranti rispetto al m., con differenze significative osservate per le cellule T CD8, le cellule natural killer e le cellule T γδ.
Il m. acrale presentava livelli più elevati delle proteine VISTA e ADORA2, coinvolte nella soppressione delle risposte immunitarie.
Queste caratteristiche immunitarie combinate del melanoma acrale porterebbero a un minor numero di cellule immunitarie attive che prendono di mira le cellule tumorali e potrebbero essere una delle ragioni per cui i pazienti hanno risposte più scarse alla terapia.
I ricercatori sperano che l’identificazione di queste differenze chiave porti in futuro a trattamenti più efficaci per i pazienti affetti da m. acrale.
“Abbiamo intrapreso la prima analisi completa del panorama trascrizionale immunitario/tumorale del m. acrale. Il nostro studio ha identificato caratteristiche uniche dell’ambiente immunitario del m. acrale, inclusi checkpoint immunitari di interesse traslazionale che potrebbero rappresentare nuovi bersagli terapeutici per questa malattia trascurata,” ha concluso Smalley.
