Le prove scientifiche a sostegno del coinvolgimento dell’enzima MAPK4 nella crescita del cancro e nella resistenza a determinate terapie sono in rapida crescita. In uno studio sviluppato da un team del Baylor College of Medicine è stato rivelato che MAPK4 sembra svolgere un ruolo importante nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), una malattia devastante con opzioni terapeutiche limitate.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Communications.
MAPK4 e TNBC: qualche dettaglio sulla ricerca
Analizzando i set di dati genomici pubblici, i ricercatori hanno scoperto che un ampio sottoinsieme di TNBC esprime livelli significativi di MAPK4. L’eliminazione di MAPK4 ha ridotto la crescita delle cellule TNBC umane nei modelli animali e ha sensibilizzato le cellule alle terapie che coinvolgono il blocco di PI3K, una nota via di segnalazione che promuove la crescita del cancro. I risultati supportano ulteriori studi che indagano sulla possibilità che il targeting di MAPK4 in TNBC possa offrire trattamenti migliori.
“In questo lavoro, abbiamo combinato due interessi a lungo termine del mio laboratorio: studiare il ruolo che MAPK4 gioca nei tumori umani e comprendere meglio il cancro al seno, il cancro più comunemente diagnosticato in tutto il mondo”, ha affermato l’autore corrispondente Dr. Feng Yang, assistente professore di biologia molecolare e cellulare e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor. “In particolare, questo studio si è concentrato sul TNBC, il sottotipo di cancro al seno che è il più difficile da trattare”.
I ricercatori hanno prima analizzato i profili di espressione genica di 817 tumori al seno umani nel set di dati Cancer Genome Atlas, tra cui una varietà di sottotipi di cancro al seno. Hanno scoperto che l’espressione di MAPK4 è elevata nel 30% o più nel sottotipo di cancro al seno di tipo basale, di cui dal 70 all’80% sono TNBC.
Inoltre, il team ha analizzato l’espressione di MAPK4 nella raccolta di xenotrapianti derivati da pazienti affetti da cancro al seno (PDX) del centro oncologico di Baylor, la maggior parte dei quali sono TNBC. PDX si riferisce a un tipo di modello animale di cancro umano che ricapitola da vicino la condizione umana. In un ampio sottoinsieme dei tumori TNBC PDX, Yang ei suoi colleghi hanno anche trovato un’elevata espressione di MAPK4.
“Precedenti lavori del nostro laboratorio avevano dimostrato che MAPK4 può svolgere un ruolo di promozione del cancro in altri tipi di cancro, come il cancro alla prostata“, ha detto Yang. “Scoprire che i livelli di MAPK4 sono elevati in un sottoinsieme significativo di TNBC ci ha spinto a indagare se MAPK4 potrebbe anche contribuire a TNBC”.
In sette diverse linee cellulari TNBC umane, alcune che esprimono livelli più alti e altre livelli più bassi di MAPK4, il team ha manipolato i livelli di espressione genica di MAPK4. Dopo aver eliminato MAPK4 mediante approcci knockdown o knockout, la crescita delle cellule è stata significativamente ridotta, suggerendo che MAPK4 svolge un ruolo nel TNBC. I ricercatori hanno anche aumentato i livelli di MAPK4 nel TNBC a bassa espressione e questo ha promosso la crescita cellulare. Insieme, questi risultati supportano un ruolo per MAPK4 nella crescita TNBC.
Yang e i suoi colleghi hanno quindi approfondito il meccanismo alla base del ruolo di promozione del cancro di MAPK4 nel TNBC. “In precedenza avevamo scoperto che MAPK4 promuove la crescita in altri tipi di cancro attivando nelle cellule una via di segnalazione che promuove il cancro chiamata AKT“, ha detto Yang. “Qui abbiamo mostrato che questo è anche il caso in TNBC”.
TNBC può attivare AKT attraverso due meccanismi indipendenti: uno mediato da MAPK4 e l’altro da un altro enzima chiamato PI3K, come descritto in precedenza.
“Sapevamo che le alterazioni nel percorso PI3K erano comuni nel TNBC, ma tuttavia i benefici terapeutici degli inibitori PI3K erano limitati“, ha detto Yang. “Qui forniamo un meccanismo che può spiegare la mancanza di efficacia degli inibitori”.
Il team ha proposto che l’inibizione di PI3K lascerebbe alle cellule la possibilità di attivare AKT tramite MAPK4 e quindi continuare a crescere. Confermando questa idea, i ricercatori hanno scoperto che l’abbattimento di MAPK4 ha portato le cellule a essere sensibili agli inibitori di PI3K e a ridurre la crescita del cancro. Inoltre, la sovraespressione di MAPK4 in TNBC a bassa espressione ha consentito alle cellule di resistere all’effetto degli inibitori di PI3K e di continuare a crescere.
“Complessivamente, i nostri risultati suggeriscono una nuova opportunità terapeutica per TNBC basata sull’espressione di MAPK4, forse includendo una combinazione di inibitori per aiutare a controllare la crescita del cancro“, ha detto Yang. “Gli studi futuri aiuteranno a chiarire questa idea”.
Wei Wang, Dong Han, Qinbo Cai, Tao Shen, Bingning Dong, Michael T. Lewis, Runsheng Wang, Yanling Meng, Wolong Zhou, Ping Yi, Chad J. Creighton e David D. Moore hanno contribuito a questo lavoro. Gli autori sono affiliati a una o più delle seguenti istituzioni: Baylor College of Medicine, Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation, New Orleans e University of California-Berkeley.