Le cellule immunitarie devono imparare a non attaccare il corpo stesso. Un team di ricercatori dell’Università Tecnica di Monaco (TUM) e dell’Università Ludwig Maximilian di Monaco (LMU) ha scoperto dietro alle malattie autoimmuni un meccanismo precedentemente sconosciuto: altre cellule immunitarie, le cellule B, contribuiscono alla “formazione” delle cellule T nella ghiandola del timo.
Lo studio è stato pubblicato su Nature.
Malattie autoimmuni: ecco cosa potrebbe scatenarle
Se questo processo fallisce, possono svilupparsi malattie autoimmuni . Lo studio lo conferma per la Neuromielite ottica, una malattia simile alla Sclerosi Multipla. Anche altre malattie autoimmuni potrebbero essere collegate al fallimento di questo nuovo meccanismo.
Nei bambini e negli adolescenti, la ghiandola del timo funziona come una “scuola per le cellule T”. L’organo nel nostro petto è il luogo in cui vengono scartati i precursori di quelle cellule T che successivamente attaccherebbero le cellule del corpo. Le cellule epiteliali del timo presentano un gran numero di molecole presenti nel corpo alle future cellule T. Se qualcuno di loro reagisce ad una di queste molecole, si innesca un programma di autodistruzione.
Le cellule T che attaccano le molecole proprie del corpo rimanendo intatte e moltiplicandosi, invece, possono causare malattie autoimmuni.
In Nature , il team guidato da Thomas Korn, professore di neuroimmunologia sperimentale presso la TUM e ricercatore principale nel cluster di eccellenza SyNergy, e Ludger Klein, professore di immunologia presso il Centro biomedico della LMU (BMC), descrivono un altro meccanismo precedentemente sconosciuto dietro questo.
Oltre ai precursori delle cellule T, la ghiandola del timo contiene anche altre cellule immunitarie , le cellule B. Si sviluppano nel midollo osseo ma migrano nel timo nella prima infanzia. “La funzione delle cellule B nella ghiandola del timo è stata un mistero che ha lasciato perplessi gli immunologi per molti anni”, afferma Thomas Korn. I ricercatori sono stati ora in grado di dimostrare per la prima volta che le cellule B svolgono un ruolo attivo nell’insegnare alle cellule T, che prendono di mira, a non attaccare.
La neuromielite ottica è una malattia autoimmune simile alla sclerosi multipla (SM). Sebbene non sia ancora noto quali molecole vengano attaccate nella SM, è noto che le cellule T rispondono alla proteina AQP4 nella neuromielite ottica. L’AQP4 è espresso soprattutto nelle cellule del tessuto nervoso, che diventa quindi il bersaglio della reazione autoimmune. Spesso è interessato il nervo ottico.
I ricercatori sono riusciti a dimostrare che nella ghiandola del timo degli esseri umani e dei topi non solo le cellule epiteliali ma anche le cellule B esprimono e presentano AQP4 ai precursori delle cellule T. Se alle cellule B fosse stato impedito di farlo negli esperimenti sugli animali , i precursori delle cellule T reattive all’AQP4 non sarebbero stati eliminati e si sarebbe sviluppata la malattia autoimmune. Questo accadeva anche quando le cellule epiteliali presentavano ancora la molecola.
Il team conclude da ciò che le cellule B nel timo sono una condizione necessaria per la tolleranza immunitaria nei confronti dell’AQP4.
“Sospettiamo che questo processo precedentemente sconosciuto si sia evoluto soprattutto per prevenire pericolose interazioni tra cellule T e B autoreattive nei linfonodi e nella milza, il cosiddetto compartimento immunitario periferico”, afferma Ludger Klein.
Una volta sviluppato il sistema immunitario, le cellule B e T possono comunicare e quindi innescare reazioni immunitarie altamente efficaci. Ciò è utile quando si tratta di combattere rapidamente gli agenti patogeni. A volte, tuttavia, le cellule B possono presentare accidentalmente le proteine del corpo, come l’AQP4. Se le cellule T che reagiscono all’AQP4 non fossero state eliminate nel timo, ciò potrebbe portare ad un improvviso e violento attacco su larga scala al corpo.
“Partiamo dal presupposto che i problemi con la formazione delle cellule T da parte delle cellule B nel timo possano causare anche altre malattie autoimmuni”, afferma Thomas Korn. “Dopo tutto, le cellule B del timo presentano tutta una serie di proteine proprie dell’organismo. Le interazioni corrispondenti dovranno essere studiate in ulteriori studi.”
Secondo i ricercatori, i probabili sospetti includono la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) e alcune forme di angiopatia amiloide cerebrale. “Guardando al futuro, questa interazione nel timo potrebbe essere sfruttata per trattare le malattie autoimmuni esistenti in modo molto mirato”, afferma Thomas Korn.
Mettere insieme il puzzle delle malattie autoimmuni
Dopo il cancro e le malattie cardiache, il gruppo di malattie più comune negli Stati Uniti sono le malattie autoimmuni, che si verificano quando il sistema immunitario attacca erroneamente gli organi, i tessuti e le cellule del corpo.
Le malattie autoimmuni possono colpire praticamente qualsiasi parte del corpo e finora ne sono stati identificati più di 100 tipi (alcuni dei più comuni includono il diabete di tipo 1, l’ artrite reumatoide , la sclerosi multipla, il lupus, la psoriasi, le malattie della tiroide e le malattie infiammatorie intestinali ) . Per la maggior parte non esiste una cura e quindi i pazienti possono affrontare una vita di sintomi debilitanti, perdita della funzione degli organi e persino la morte.
Eppure, nonostante quanto siano comuni e gravi, gran parte delle malattie autoimmuni rimane un mistero. La prevalenza di queste condizioni è in costante aumento, in particolare nel mondo sviluppato, ma gli esperti non ne sanno il motivo. Non è inoltre chiaro il motivo per cui le donne siano colpite in modo sproporzionato, rappresentando quasi l’80% delle persone con disturbi del sistema immunitario.
Leszek Ignatowicz, professore presso l’Istituto di scienze biomediche, sta lavorando per scoprire di più su come si sviluppa l’autoimmunità, e le sue scoperte più recenti potrebbero cambiare il modo in cui gli scienziati affrontano questa classe crescente di malattie.
“In tutti gli animali, il sistema immunitario è progettato per difendersi da entità estranee, in particolare agenti patogeni”, afferma Ignatowicz. “Gli esseri umani sviluppano malattie autoimmuni perché il nostro sistema immunologico è molto avanzato.”
L’autoimmunità non colpisce gli invertebrati, che hanno un sistema immunitario su un unico fronte noto come immunità innata. Questo tipo di risposta immunitaria rileva essenzialmente gli invasori e lancia un attacco generalizzato. I vertebrati superiori come gli esseri umani hanno anche un secondo strato di difesa chiamato sistema immunitario adattivo , che schiera cellule immunitarie chiamate linfociti che sono specifiche per particolari tipi di agenti patogeni.
Se gli stessi agenti patogeni invadono nuovamente, questi linfociti possono estinguerli ancora più rapidamente. Ecco perché le persone non contraggono alcune malattie (come la varicella) più di una volta.
L’autoimmunità si verifica quando i linfociti noti come cellule T circolanti, che attraversano il corpo alla ricerca di obiettivi specifici, attaccano le proteine cellulari anziché quelle degli agenti patogeni.
Il motivo per cui le malattie autoimmuni non colpiscono tutti si riduce a un meccanismo chiamato tolleranza , dice Ignatowicz, che funziona principalmente a due livelli. La prima è la tolleranza centrale, in cui il corpo elimina le cellule T che hanno la capacità di essere autoreattive, o attivate dalle proteine del corpo, non appena vengono create nel timo. Il corpo ha anche una seconda linea di sicurezza chiamata tolleranza periferica, che inchioda le cellule T che hanno il potenziale per diventare autoreattive e impedisce loro di attivarsi.
“Gli scienziati avevano teorizzato che solo poche cellule T autoreattive, forse l’1 o il 2%, in genere sfuggono al timo per causare autoimmunità”, afferma Ignatowicz.
Il suo lavoro ha ribaltato quella teoria. In un recente articolo pubblicato su Nature Communications , Ignatowicz ha riferito che anche nei topi normali e sani, quasi un terzo delle cellule T mature all’esterno del timo (chiamate cellule T CD4) hanno la capacità di causare malattie autoimmuni. Inoltre, invece di concentrarsi su un tessuto specifico, queste cellule T autoreattive possono riconoscere sequenze proteiche prevalenti in vari organi.
I risultati implicano che la tolleranza periferica, una volta considerata una protezione di riserva contro l’autoimmunità, potrebbe essere importante quanto la tolleranza centrale.
“In termini di numero di cellule che devono essere controllate, la tolleranza periferica è paragonabile alla tolleranza centrale”, afferma Ignatowicz. “Ora è una priorità esaminare il ruolo che questi fuggitivi svolgono nello scatenare malattie autoimmuni sia nei pazienti animali che umani”.
La ricerca aggiunge una nuova svolta alla lotta contro le malattie autoimmuni
Gli scienziati descrivono in Nature Immunology un processo molecolare completamente nuovo nei topi che innesca l’infiammazione guidata dalle cellule T e causa diverse malattie autoimmuni.
I ricercatori del Cincinnati Children’s Hospital Medical Center affermano che i loro dati hanno implicazioni per la sclerosi multipla, il diabete di tipo 1 e le malattie infiammatorie intestinali. Aiuterà inoltre gli sforzi volti a trovare trattamenti migliori per le malattie autoimmuni, che rappresentano ancora una necessità urgente in medicina.
“Questo studio apre nuove strade per lo sviluppo di terapie autoimmuni più efficaci. A tal fine, stiamo ora testando il processo molecolare che abbiamo identificato in diversi tipi di cellule umane, inclusa la creazione di collaborazioni con altri ricercatori per raccogliere campioni di cellule donate da persone affette da sclerosi multipla , artrite e altre malattie autoimmuni,” ha detto il ricercatore capo Chandrashekhar Pasare, DVM, Ph.D., membro della Divisione di Immunobiologia del Cincinnati Children’s e co-direttore del Centro per l’infiammazione e la tolleranza.
Negli ultimi dieci anni circa, scienziati e medici hanno collegato la proteina del sistema immunitario IL-1b (citochina interleuchina-1 beta) a diverse malattie autoimmuni. Secondo i ricercatori, i farmaci e gli anticorpi che bloccano o inibiscono l’IL-1b sono attualmente utilizzati per gestire i sintomi nelle persone con diversi tipi di malattie autoimmuni.
Ma fino allo studio attuale, non si sapeva come l’IL-1b fosse prodotta nell’organismo, specialmente durante l’autoimmunità. Secondo i ricercatori, ciò limita la capacità di sviluppare terapie efficaci per le malattie autoimmuni.
In precedenza si pensava che la produzione di IL-1b richiedesse l’attivazione di un gruppo di molecole proteiche del sistema immunitario che compongono strutture chiamate inflammasomi. Si scopre che gli inflammasomi, che agiscono come sensori del sistema che attivano l’infiammazione, possono causare quelle che vengono chiamate malattie autoinfiammatorie. Queste sono distinte dalle malattie autoimmuni.
Pasare e i suoi colleghi hanno scoperto che al posto degli inflammasomi, un diverso percorso molecolare innesca l’infiammazione durante l’autoimmunità, lavorando in modo completamente indipendente dagli inflammasomi. Questo processo molecolare è stato innescato dalle interazioni tra le cellule mieloidi e le cellule T CD4-positive, che si preparano ad attaccare batteri, virus e altri microrganismi dannosi. Sfortunatamente, nel caso dell’autoimmunità, il sistema immunitario attacca e alla fine distrugge i tessuti sani erroneamente considerati dannosi.
Quando non svolge il suo ruolo nel promuovere l’autoimmunità, IL-1b funziona solitamente come stimolatore dell’immunità antimicrobica. Ma durante i processi autoimmuni, gli autori riferiscono di aver scoperto nei loro modelli murini che le cellule T autoreattive, i macrofagi e le cellule dendritiche nel sistema immunitario funzionano attraverso altre due molecole, il TNF ( fattore di necrosi tumorale ) e il FasL (ligando fas), per produrre quantità sovrabbondanti. di IL-1b.
“Ciò significa che i nostri risultati hanno due implicazioni precedentemente sconosciute”, ha spiegato Pasare. “Mostriamo per la prima volta che l’IL-1b può essere prodotta in assenza di infezione e che le cellule T sono i principali promotori dell’IL-1b in un contesto autoimmune”.
Lo studio sottolinea inoltre che le terapie mirate alla produzione di IL-1b da parte degli inflammasomi avranno un’efficacia limitata nel trattamento delle malattie autoimmuni. Questo perché i risultati del team Pasare mostrano che le cellule T autoreattive hanno i propri meccanismi per guidare l’infiammazione e funzionano indipendentemente dagli inflammasomi.
Pasare ha affermato che è più probabile che il targeting del percorso TNF e FasL della produzione di IL-1b sia un modo efficace per trattare le malattie autoimmuni negli esseri umani.
I ricercatori hanno sottolineato che, poiché i risultati preclinici sono stati ottenuti studiando modelli di laboratorio, è ancora troppo presto per determinare se i risultati si tradurranno nel trattamento dei pazienti in clinica. Innanzitutto è necessaria una grande quantità di ulteriori ricerche precliniche. Le terapie anti-TNF sono già utilizzate in clinica per alcune malattie autoimmuni e un ulteriore blocco di FasL, come suggerito nel presente studio, potrebbe essere un modo più efficace per trattare le malattie autoimmuni. Pasare e i suoi collaboratori continueranno a testarlo nei loro modelli preclinici.
