Malattia di Huntington: nuova ricerca ne spiega gli esordi 

“Questa è la prima volta che qualcuno ha determinato sperimentalmente la struttura di un nucleo amiloide, anche se la maggior parte delle principali malattie neurodegenerative sono associate agli amiloidi”, ha detto Halfmann. “Uno dei grandi misteri dell’Huntington, dell’Alzheimer e della SLA è il motivo per cui la malattia coincide con l’amiloide, ma gli stessi amiloidi non sono i principali colpevoli”.

I co-primi autori Tej Kandola, Ph.D., e Shriram Venkatesan, Ph.D., hanno identificato in modo univoco la struttura del nucleo amiloide per l’huntingtina, la proteina responsabile della malattia di Huntington, scoprendo che il nucleo si forma all’interno di una singola molecola proteica.

Le proteine ​​sono gli operai della cellula costruiti da sequenze uniche di 20 aminoacidi, i loro mattoni. Alcune proteine ​​hanno ripetizioni di uno di questi amminoacidi: la glutammina (abbreviata in Q). La malattia di Huntington e altre otto malattie, chiamate collettivamente “malattie PolyQ”, si verificano quando alcune proteine ​​​​hanno una ripetizione troppo lunga. In qualche modo, questo fa sì che le proteine ​​si pieghino in una struttura specifica che avvia una reazione a catena che uccide la cellula.

“Per tre decenni, abbiamo saputo che la malattia di Huntington e le relative malattie mortali si verificano quando le proteine ​​contengono più di circa 36 Q di fila, causando la formazione di catene di proteine ​​nel cervello, ma non sapevamo perché”, ha detto Halfmann. . “Ora abbiamo capito che aspetto ha il primo anello della catena e, così facendo, abbiamo scoperto un nuovo modo per fermarlo”.

“Sono, francamente, stupito che un modello fisico di nucleazione così intuitivo sia emerso nonostante la complessità intrinseca dell’ambiente cellulare”, ha affermato il professor Jeremy Schmit, Ph.D., della Kansas State University. “Sono davvero entusiasta dell’intuizione e delle ipotesi verificabili che questo lavoro ispira.”

Queste nuove scoperte sono potenzialmente un cambio di paradigma per come vediamo gli amiloidi. I risultati di questa ricerca suggeriscono che sono le prime fasi impegnate della formazione dell’amiloide, subito dopo la formazione del nucleo, a causare la morte delle cellule neuronali.

Oltre a scoprire la struttura chiave che dà inizio alla formazione dell’amiloide poliQ, i ricercatori hanno scoperto che si forma solo in molecole isolate della proteina. L’aggregazione delle proteine ​​nelle cellule ha impedito del tutto la formazione di amiloidi. Questa è una nuova strada terapeutica che il team intende esplorare ulteriormente nei topi e negli organoidi cerebrali.

Una tecnica recentemente sviluppata dall’Halfmann Lab, Distributed Amphifluoric Förster Resonance Energy Transfer (DAmFRET), mostra come una proteina si autoassembla in singole cellule. Questo metodo si è rivelato cruciale per osservare l’evento di nucleazione che limita la velocità di formazione dell’amiloide.

“Un’innovazione chiave è stata quella di ridurre al minimo il volume della reazione a tal punto che possiamo testimoniare la sua stocasticità, o casualità, e poi modifichiamo la sequenza per capire cosa la governa”, ha detto Halfmann.

Progettare e testare modelli specifici di Q ha permesso al team di dedurre la struttura minima che potrebbe formare l’amiloide, un fascio di quattro filamenti ciascuno con tre Q in posizioni specifiche. Questo minuscolo cristallo all’interno di una singola molecola della proteina è il primo passo di una reazione a catena che provoca la malattia.

“Il lavoro precedente in provetta supporta un nucleo monomerico, ma questo modello è stato controverso”, ha detto Halfmann. “Ora abbiamo una forte evidenza che 36 Q è il numero critico affinché la nucleazione avvenga in singole molecole proteiche e, inoltre, che questo è il modo in cui avviene all’interno delle cellule viventi”.

In sostanza, questo lavoro fornisce un modello molecolare per studiare la struttura di qualsiasi nucleo amiloide. Inoltre, la correlazione tra invecchiamento e amiloidi suggerisce che questo metodo potrebbe alla fine scoprire i meccanismi molecolari che causano l’invecchiamento. L’approccio preventivo per eliminare o almeno ritardare la nucleazione offre speranza per le persone con proteine ​​​​PolyQ patologiche.

“Il paradigma emergente è che tutto segue da un singolo evento, un cambiamento spontaneo nella forma delle proteine “, ha detto Halfmann. “Quell’evento accende la reazione a catena per gli amiloidi che uccidono le cellule e può fornire informazioni critiche su come gli amiloidi causano la malattia”.

La malattia di Huntington è una rara malattia ereditaria che causa la progressiva rottura (degenerazione) delle cellule nervose nel cervello. La malattia di Huntington ha un ampio impatto sulle capacità funzionali di una persona e di solito si traduce in disturbi del movimento, del pensiero (cognitivi) e psichiatrici.

I sintomi della malattia di Huntington possono svilupparsi in qualsiasi momento, ma spesso compaiono per la prima volta quando le persone hanno 30 o 40 anni. Se la condizione si sviluppa prima dei 20 anni, si chiama malattia di Huntington giovanile. Quando l’Huntington si sviluppa precocemente, i sintomi sono in qualche modo diversi e la malattia può progredire più velocemente.

Sono disponibili farmaci per aiutare a gestire i sintomi della malattia di Huntington. Ma i trattamenti non possono prevenire il declino fisico, mentale e comportamentale associato alla condizione.

La malattia di Huntington di solito provoca disturbi del movimento, cognitivi e psichiatrici con un ampio spettro di segni e sintomi. Quali sintomi compaiono per primi varia notevolmente da persona a persona. Alcuni sintomi appaiono più dominanti o hanno un effetto maggiore sull’abilità funzionale, ma ciò può cambiare nel corso della malattia.

I disturbi del movimento associati alla malattia di Huntington possono includere sia problemi di movimento involontario che menomazioni nei movimenti volontari, come ad esempio:

Movimenti involontari a scatti o contorsioni (corea)

Problemi muscolari, come rigidità o contrattura muscolare (distonia)

Movimenti oculari lenti o insoliti

Andatura, postura ed equilibrio alterati

Difficoltà a parlare o deglutire

Le menomazioni nei movimenti volontari, piuttosto che involontari, possono avere un impatto maggiore sulla capacità di una persona di lavorare, svolgere attività quotidiane, comunicare e rimanere indipendente.

I disturbi cognitivi spesso associati alla malattia di Huntington includono:

Difficoltà a organizzare, stabilire le priorità o concentrarsi sui compiti

Mancanza di flessibilità o tendenza a rimanere bloccati su un pensiero, un comportamento o un’azione (perseveranza)

Mancanza di controllo degli impulsi che può provocare esplosioni, agire senza pensare e promiscuità sessuale

Mancanza di consapevolezza dei propri comportamenti e capacità

Lentezza nell’elaborazione dei pensieri o nel “trovare” le parole

Difficoltà nell’apprendere nuove informazioni

Il disturbo psichiatrico più comune associato alla malattia di Huntington è la depressione. Questa non è semplicemente una reazione alla ricezione di una diagnosi di Malattia di Huntington. Invece, la depressione sembra verificarsi a causa di lesioni al cervello e successivi cambiamenti nella funzione cerebrale. Segni e sintomi possono includere:

Sentimenti di irritabilità, tristezza o apatia

Ritiro sociale

Insonnia

Fatica e perdita di energia

Pensieri frequenti di morte, morte o suicidio

Altri disturbi psichiatrici comuni includono:

Disturbo ossessivo-compulsivo, una condizione caratterizzata da pensieri ricorrenti, intrusivi e comportamenti ripetitivi

Mania, che può causare umore elevato, iperattività, comportamento impulsivo e autostima gonfiata

Disturbo bipolare, una condizione con episodi alternati di depressione e mania

Oltre ai disturbi di cui sopra, la perdita di peso è comune nelle persone con malattia di Huntington, soprattutto con il progredire della malattia.

L’inizio e la progressione della malattia di Huntington nei giovani possono essere leggermente diversi da quelli degli adulti. I problemi che spesso si presentano all’inizio del decorso della malattia includono:

Cambiamenti comportamentali

Difficoltà a prestare attenzione

Calo rapido e significativo del rendimento scolastico complessivo

Problemi comportamentali

Cambiamenti fisici

Muscoli contratti e rigidi che influenzano l’andatura (soprattutto nei bambini piccoli)

Tremori o lievi movimenti involontari

Frequenti cadute o goffaggine

Convulsioni

La malattia di Huntington è causata da una differenza ereditaria in un singolo gene. La malattia di Huntington è una malattia autosomica dominante, il che significa che una persona ha bisogno di una sola copia del gene atipico per sviluppare la malattia.

Ad eccezione dei geni sui cromosomi sessuali, una persona eredita due copie di ogni gene, una copia da ciascun genitore. Un genitore con un gene non tipico potrebbe trasmettere la copia non tipica del gene o la copia sana. Ogni figlio della famiglia, quindi, ha una probabilità del 50% di ereditare il gene che causa la malattia genetica.

Dopo l’inizio della malattia di Huntington, le capacità funzionali di una persona peggiorano gradualmente nel tempo. Il tasso di progressione e durata della malattia varia. Il tempo dai primi sintomi alla morte è spesso di circa 10-30 anni. La malattia di Huntington giovanile di solito porta alla morte entro 10 anni dalla comparsa dei sintomi.

La depressione clinica associata alla malattia di Huntington può aumentare il rischio di suicidio. Alcune ricerche suggeriscono che il maggior rischio di suicidio si verifica prima che venga fatta una diagnosi e nelle fasi intermedie della malattia, quando una persona inizia a perdere l’indipendenza

Alla fine, una persona con la Malattia di Huntington ha bisogno di aiuto per tutte le attività della vita quotidiana e per la cura. Verso la fine della malattia, la persona sarà probabilmente confinata a letto e incapace di parlare. Qualcuno con la malattia di Huntington è generalmente in grado di comprendere il linguaggio e ha una consapevolezza della famiglia e degli amici, sebbene alcuni non riconoscano i membri della famiglia.

Le cause comuni di morte includono:

Polmonite o altre infezioni

Lesioni legate a cadute

Complicazioni legate all’incapacità di deglutire

Le persone con una storia familiare nota di malattia di Huntington sono comprensibilmente preoccupate di poter trasmettere il gene di Huntington ai propri figli. Queste persone possono prendere in considerazione test genetici e opzioni di pianificazione familiare.

Se un genitore a rischio sta prendendo in considerazione i test genetici, può essere utile incontrare un consulente genetico. Un consulente genetico discuterà i potenziali rischi di un risultato positivo del test, che indicherebbe che il genitore svilupperà la malattia. Inoltre, le coppie dovranno fare ulteriori scelte sull’opportunità di avere figli o considerare alternative, come il test prenatale per il gene o la fecondazione in vitro con sperma o ovuli di donatore.

Un’altra opzione per le coppie è la fecondazione in vitro e la diagnosi genetica preimpianto. In questo processo, gli ovuli vengono prelevati dalle ovaie e fecondati con lo sperma del padre in laboratorio. Gli embrioni vengono testati per la presenza del gene Huntington e solo quelli che risultano negativi al gene Huntington vengono impiantati nell’utero della madre.

In Italia, si stima che la malattia interessi circa 6-7.000 persone, mentre gli individui attualmente a rischio di ammalarsi sarebbero 30-40.000.