Gli scienziati di Cambridge hanno sviluppato dei “mini-intestino” in laboratorio per aiutare a comprendere la malattia di Crohn, dimostrando che gli “interruttori” che modificano il DNA nelle cellule intestinali svolgono un ruolo importante nella malattia e nel modo in cui si presenta nei pazienti.
Nuove prospettive per il trattamento della malattia di Crohn
I ricercatori affermano che questi mini-intestino potrebbero in futuro essere utilizzati per identificare il miglior trattamento per un singolo paziente, consentendo trattamenti più precisi e personalizzati.
La malattia di Crohn è una forma di malattia infiammatoria intestinale (IBD). È una condizione permanente caratterizzata da infiammazione del tratto digestivo che colpisce circa una persona su 350 nel Regno Unito, con una persona su quattro che si presenta prima dei 18 anni. Anche nella sua forma più lieve, può causare sintomi che hanno un impatto notevole sulla qualità della vita, tra cui mal di stomaco, diarrea, perdita di peso e affaticamento, ma può anche portare a interventi chirurgici estesi, ricoveri ospedalieri, esposizione a farmaci tossici e avere un impatto notevole sui pazienti e sulle loro famiglie.
Sebbene esistano prove del fatto che un individuo corre un rischio maggiore di sviluppare la condizione se un parente di primo grado ha il morbo di Crohn, il successo nell’identificazione dei fattori di rischio genetici è stato limitato. Di conseguenza, si stima che solo il 10% dell’ereditarietà sia dovuto a variazioni nel nostro DNA.
Matthias Zilbauer, Professore di Gastroenterologia Pediatrica presso l’Università di Cambridge e l’NHS Foundation Trust (CUH) dell’Ospedale Universitario di Cambridge, ha dichiarato: “Il numero di casi di morbo di Crohn e IBD sta aumentando drammaticamente in tutto il mondo, in particolare tra i bambini più piccoli , ma nonostante decenni di ricerca , nessuno sa cosa la causa. Parte del problema è che è stato difficile modellare la malattia. Abbiamo dovuto fare affidamento principalmente su studi sui topi, ma questi sono limitati in ciò che possono dirci sulla malattia nelle persone”.
Nella ricerca pubblicata su Gut , il professor Zilbauer e colleghi hanno utilizzato cellule provenienti da intestini infiammati, donate da 160 pazienti, principalmente pazienti e adolescenti, al CUH per far crescere più di 300 mini-intestini, noti come organoidi, in laboratorio per aiutarli a comprendere meglio il meccanismo. condizione. I campioni sono stati donati da pazienti affetti da morbo di Crohn e colite ulcerosa, nonché da pazienti non affetti da IBD.
“Gli organoidi che abbiamo generato provengono principalmente da bambini e adolescenti”, ha affermato il professor Zilbauer. “Sostanzialmente ci hanno dato pezzi del loro intestino per aiutarci con la nostra ricerca. Il morbo di Crohn può essere una malattia grave da affrontare a qualsiasi età, ma senza il coraggio e il sostegno dei nostri volontari, non saremmo in grado di fare tali scoperte come questo.”
Gli organoidi sono colture cellulari 3D che imitano le funzioni chiave di un particolare organo, in questo caso l’epitelio, il rivestimento dell’intestino. I ricercatori li hanno coltivati da cellule specifiche, note come cellule staminali , prelevate dall’intestino.
Le cellule staminali vivono per sempre nell’intestino, dividendosi costantemente e consentendo all’epitelio intestinale di rigenerarsi.
Utilizzando questi organoidi, hanno dimostrato che gli epiteli nell’intestino dei pazienti affetti dalla malattia di Crohn hanno modelli “epigenetici” diversi sul loro DNA rispetto a quelli dei controlli sani. L’epigenetica è il luogo in cui il nostro DNA viene modificato da “interruttori” attaccati al nostro DNA che accendono e spengono i geni – o ne aumentano o diminuiscono l’attività – lasciando il DNA stesso intatto, ma cambiando il modo in cui funziona una cellula.
Il professor Zilbauer, ricercatore presso lo Stem Cell Institute dell’Università di Cambridge, ha dichiarato: “Quello che abbiamo visto è che non solo i cambiamenti epigenetici erano diversi nella malattia di Crohn, ma c’era una correlazione tra questi cambiamenti e la gravità della malattia. Il decorso della malattia di ogni paziente è diverso e questi cambiamenti aiutano a spiegare il motivo: non tutti gli organoidi presentavano gli stessi cambiamenti epigenetici.”
I ricercatori affermano che gli organoidi potrebbero essere utilizzati per sviluppare e testare nuovi trattamenti, per vedere quanto sono efficaci sul rivestimento dell’intestino nella malattia di Crohn. Si apre inoltre la possibilità di personalizzare i trattamenti per i singoli pazienti.
Il coautore Dr. Robert Heuschkel, consulente gastroenterologo pediatrico presso il CUH e responsabile del servizio IBD pediatrico, ha dichiarato: “Al momento, non abbiamo modo di sapere quale trattamento funzionerà meglio per un paziente. Anche i trattamenti di cui attualmente disponiamo solo funzionano in circa la metà dei nostri pazienti e diventano meno efficaci nel tempo. È un problema enorme.
“In futuro, si potrebbe immaginare di prendere cellule da un particolare paziente, far crescere il suo organoide, testare diversi farmaci sull’organoide e dire: ‘OK, questo è il farmaco che funziona per questa persona.'”
La ricerca ha evidenziato un percorso specifico implicato nel morbo di Crohn, noto come complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)-I. Questo percorso consente alle cellule immunitarie di riconoscere gli antigeni, ovvero una tossina o un’altra sostanza estranea che induce una risposta immunitaria nel corpo e che potrebbe includere molecole nel nostro cibo o nel nostro microbiota intestinale.
Il team ha dimostrato che le cellule che formano il rivestimento interno dell’intestino nei pazienti con malattia di Crohn hanno un’attività aumentata di MHC-I, che può portare a infiammazioni in parti specifiche dell’intestino.
“Questa è la prima volta che qualcuno è riuscito a dimostrare che i cambiamenti epigenetici stabili possono spiegare cosa c’è che non va nell’epitelio intestinale nei pazienti con malattia di Crohn”, ha affermato il professor Zilbauer.
Le modifiche epigenetiche sono risultate molto stabili, il che potrebbe spiegare perché anche dopo il trattamento, quando un paziente sembra essere guarito, l’infiammazione può ripresentarsi dopo diversi mesi: i farmaci trattano i sintomi, non la causa sottostante.
I cambiamenti epigenetici sono programmati nelle nostre cellule molto presto durante lo sviluppo del bambino nel grembo materno. Sono influenzati da fattori ambientali, che possono includere l’esposizione a infezioni o antibiotici, o anche la mancanza di esposizione alle infezioni, la cosiddetta “ipotesi igienica” secondo cui non siamo esposti a microbi sufficienti affinché il nostro sistema immunitario si sviluppi correttamente.
I ricercatori dicono che questo potrebbe offrire una possibile spiegazione di come si verificano i cambiamenti epigenetici che portano alla malattia di Crohn.
La ricerca è stata in gran parte sostenuta dal Medical Research Council. È stato inoltre sostenuto attraverso la collaborazione con il Milner Therapeutics Institute, Università di Cambridge.
Cambridge Enterprise sta lavorando con il professor Zilbauer e il suo team e ha recentemente depositato un brevetto per questa tecnologia. Stanno cercando partner commerciali per aiutare nello sviluppo di questa opportunità.
