Uno studio clinico su larga scala sulle strategie di trattamento della malattia di Crohn ha dimostrato che offrire una terapia avanzata precoce a tutti i pazienti subito dopo la diagnosi può migliorare drasticamente i risultati, anche riducendo di dieci volte il numero di persone che necessitano di un intervento chirurgico addominale urgente per il trattamento della malattia.
I risultati dello studio PROFILE sono stati pubblicati su The Lancet Gastroenterology and Hepatology.
Malattia di Crohn: ecco in cosa consiste la nuova strategia terapeutica
Lo studio PROFILE, condotto da ricercatori dell’Università di Cambridge, ha coinvolto 386 pazienti con malattia di Crohn attiva di nuova diagnosi. Reclutando personale da 40 ospedali in tutto il Regno Unito, ha cercato di verificare se un biomarcatore – una firma genetica – potesse prevedere quali pazienti fossero a maggior rischio di ricadute della loro condizione e di testare due diversi approcci al trattamento della malattia.
La malattia di Crohn è una condizione cronica caratterizzata da infiammazione del tratto digestivo. Colpisce circa una persona su 350 nel Regno Unito. Anche nella sua forma più lieve, può causare sintomi che hanno un impatto notevole sulla qualità della vita, tra cui mal di stomaco, diarrea, perdita di peso e affaticamento.
In genere i pazienti sperimentano “riacutizzazioni” di infiammazione, in cui la loro condizione peggiora per un certo periodo, producendo più sintomi e un danno intestinale progressivo. Circa un paziente su 10 necessiterà di un intervento chirurgico addominale urgente per trattare la propria condizione entro il primo anno dalla diagnosi.
Sebbene il biomarcatore non si sia rivelato utile nella selezione dei trattamenti per i singoli pazienti, una strategia di trattamento “dall’alto verso il basso” che prevedeva l’uso del farmaco infliximab subito dopo la diagnosi ha mostrato risultati drammatici.
Infliximab agisce bloccando una proteina presente nel sistema immunitario dell’organismo, il TNF (fattore di necrosi tumorale)-alfa, che svolge un ruolo importante nell’infiammazione. Il farmaco viene somministrato tramite regolari infusioni endovenose direttamente nel flusso sanguigno o iniezioni sotto la pelle. Tuttavia, a causa delle preoccupazioni storiche sui costi e sugli effetti collaterali, incluso un aumento del rischio di infezione correlata all’immunosoppressione, attualmente viene offerto solo quando i pazienti presentano riacutizzazioni regolari che non rispondono a trattamenti meno potenti.
Nello studio PROFILE, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento. A ciascun gruppo è stata assegnata una strategia di trattamento diversa e i pazienti sono stati seguiti nel corso di un anno.
Il primo gruppo è stato trattato utilizzando un approccio “step-up accelerato”, che è la strategia di trattamento convenzionale utilizzata nel Regno Unito e nella maggior parte dei paesi del mondo. In questo gruppo, i pazienti hanno iniziato il trattamento con infliximab solo se la loro malattia stava progredendo e non rispondeva ad altri trattamenti più semplici.
Il secondo gruppo, invece, è stato trattato utilizzando la terapia top-down, ovvero è stato loro somministrato infliximab il prima possibile dopo la diagnosi, indipendentemente dalla gravità dei sintomi.
I risultati sono stati drammatici: l’80% delle persone che hanno ricevuto la terapia top-down ha avuto sia i sintomi che i marcatori infiammatori controllati nel corso dell’intero anno, rispetto solo al 15% delle persone che hanno ricevuto la terapia step-up accelerata.
Due terzi (67%) dei pazienti nel gruppo top-down non avevano ulcere rilevate durante il test endoscopico alla fine dello studio, un processo noto come remissione endoscopica. La remissione endoscopica è considerata molto importante poiché è stata costantemente associata a un ridotto rischio di complicanze successive nella malattia di Crohn. La maggior parte dei precedenti studi clinici sulle terapie sono stati considerati di grande successo in quanto hanno portato in remissione endoscopica il 20-30% dei pazienti.
Oltre a questi risultati, i pazienti nel braccio top-down avevano anche punteggi di qualità di vita più elevati, un minore uso di farmaci steroidei e un minor numero di ricoveri ospedalieri.
Sorprendentemente, mentre circa un paziente su 20 (5%) nel braccio di trattamento convenzionale dello studio ha richiesto un intervento chirurgico addominale urgente per la malattia di Crohn, solo uno su 193 (0,5%) che ha ricevuto la terapia top-down ha richiesto tale intervento.
Il dottor Nuru Noor del Dipartimento di Medicina dell’Università di Cambridge, uno dei ricercatori principali e primo autore dello studio, ha affermato: “Storicamente, il trattamento con una terapia avanzata come infliximab entro due anni dalla diagnosi è stato considerato ‘precoce'”. ‘ e un approccio ‘step-up accelerato’ quindi ‘abbastanza buono’. Ma i nostri risultati ridefiniscono quello che dovrebbe essere considerato un trattamento precoce.
“Non appena a un paziente viene diagnosticata la malattia di Crohn, il tempo stringe – e probabilmente lo è già da qualche tempo – in termini di danni che si verificano all’intestino, quindi è necessario iniziare quanto prima una terapia avanzata come infliximab possibile. Abbiamo dimostrato che trattando prima possiamo ottenere risultati migliori per i pazienti rispetto a quanto riportato in precedenza.”
In effetti, affermano i ricercatori, i miglioramenti osservati tra i pazienti dello studio che hanno ricevuto la terapia top-down potrebbero essere ancora più evidenti rispetto alle consuete cure cliniche. Pochi pazienti con malattia di Crohn nell’assistenza clinica standard ricevono l’approccio rapido e accelerato previsto dal protocollo dello studio, e quindi i vantaggi dell’implementazione di un approccio top-down nell’assistenza clinica standard potrebbero essere ancora più pronunciati.
Fondamentalmente, il team non ha riscontrato differenze nel rischio di infezioni gravi tra le strategie di trattamento, suggerendo che infliximab subito dopo la diagnosi era ben tollerato, contrariamente alle precedenti preoccupazioni sulla sua sicurezza. Inoltre, il costo del farmaco, che ora è fuori brevetto, generico e “biosimilare”, è diminuito notevolmente da circa 15.000 sterline a circa 3.000 sterline per paziente all’anno.
Il ricercatore capo dello studio PROFILE, il professor Miles Parkes, direttore del NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, ha dichiarato: “Fino ad ora, l’opinione è stata ‘Perché utilizzare una strategia di trattamento più costosa e potenzialmente sovratrattare le persone se c’è una possibilità? potrebbero andare bene comunque?’
“Come abbiamo dimostrato, e come hanno dimostrato studi precedenti, esiste in realtà un rischio piuttosto elevato che un individuo con la malattia di Crohn vada incontro a riacutizzazioni e complicanze della malattia anche nel primo anno dopo la diagnosi.
“Ora sappiamo che possiamo prevenire la maggior parte degli esiti avversi, inclusa la necessità di un intervento chirurgico urgente, fornendo una strategia di trattamento sicura e sempre più conveniente. Se si adotta una visione olistica della sicurezza, inclusa la necessità di ricoveri ospedalieri e di interventi chirurgici urgenti, quindi la cosa più sicura dal punto di vista del paziente è offrire una terapia top-down subito dopo la diagnosi piuttosto che dover aspettare e ricorrere a un trattamento graduale.”
Il team PROFILE sta ora lavorando attivamente a un’analisi dell’economia sanitaria per vedere se i benefici della terapia superano i suoi costi.
Il professor Parkes ha aggiunto: “Non dobbiamo pensare solo al 5% delle persone che necessitano di un intervento chirurgico. Nel braccio step-up molte persone hanno avuto riacutizzazioni della malattia senza necessariamente aver bisogno di un intervento chirurgico. E ogni volta che qualcuno riacutizza, necessita di diverse consultazioni con medici e infermieri specializzati, indagini cliniche come ecografie e colonscopie, assenza dal lavoro, assenza da studi e così via, tutti fattori che portano a gravi impatti sulla qualità della vita degli individui.”
Sebbene esistano altri farmaci anti-TNF, come adalimumab, che funzionano in modo simile a infliximab e sono significativamente più economici, sono necessarie ulteriori ricerche per capire se sarebbe altrettanto efficace dal punto di vista clinico.
Ruth Wakeman, Direttore dei servizi, advocacy e prove presso Crohn’s & Colitis UK, ha affermato: “La malattia di Crohn colpisce oltre 200.000 persone nel Regno Unito e sappiamo che molti di loro presentano sintomi per molto tempo prima che vengano diagnosticati. Ma la diagnosi non è la fine del loro viaggio, e i tentativi e gli errori coinvolti nella ricerca del trattamento giusto possono essere impegnativi e angoscianti.
“Questo studio mostra quale drammatica differenza può apportare il trattamento precoce con terapia avanzata ai pazienti di nuova diagnosi. Le persone affette da Crohn non vogliono rimanere bloccate in ospedale o sottoporsi a un intervento chirurgico, vogliono essere fuori nel mondo, vivendo la propria vita. Tutto ciò che accelera il percorso verso la remissione non può che essere una buona cosa.”
Prime linee guida complete sull’utilizzo dei biomarcatori per il monitoraggio della malattia di Crohn
L’American Gastroenterological Association (AGA) ha pubblicato una nuova linea guida basata sull’evidenza che raccomanda l’uso di biomarcatori presenti nel sangue e nelle feci per aiutare a gestire la malattia di Crohn, un tipo di malattia infiammatoria intestinale (IBD). Si stima che le IBD colpiscano 2,74 milioni di persone negli Stati Uniti.
I biomarcatori sono esami del sangue o delle feci che possono fornire maggiori informazioni su un processo patologico di base. Nel contesto delle IBD, biomarcatori come la proteina C-reattiva (CRP) nel sangue e la calprotectina fecale (FCP) nelle feci, possono misurare i livelli di infiammazione. Questi livelli possono aiutare i medici a valutare se la malattia di Crohn di un paziente è attiva o in remissione.
AGA raccomanda l’uso di biomarcatori in aggiunta alla colonscopia e agli studi di imaging.
“I sintomi dei pazienti non sempre corrispondono ai risultati endoscopici, quindi i biomarcatori sono uno strumento utile per comprendere e monitorare lo stato dell’infiammazione e guidare il processo decisionale nei pazienti con malattia di Crohn”, afferma l’autore delle linee guida Siddarth Singh, MD, MS, Università della California, San Diego.
Per i pazienti in remissione:
Controllare CRP e FCP ogni sei-dodici mesi.
Questi test funzionano meglio se i livelli di CRP e FCP corrispondono in precedenza all’attività della malattia osservata durante la valutazione endoscopica.
Per i pazienti che manifestano sintomi attivi:
Controllare CRP e FCP ogni due o quattro mesi per i pazienti che riscontrano un aumento dei sintomi (diarrea e dolore addominale) per guidare gli aggiustamenti del trattamento.
Prima di apportare modifiche importanti al piano di trattamento, prendere in considerazione la ripetizione di valutazioni endoscopiche o radiologiche.
Per i pazienti dopo l’intervento chirurgico:
La FCP può essere utile per monitorare i pazienti a basso rischio di recidiva della malattia.
Tuttavia, la valutazione radiologica o endoscopica dovrebbe essere eseguita quando si sospetta una recidiva postoperatoria piuttosto che fare affidamento sui biomarcatori.
“Sulla base di queste linee guida, i biomarcatori non sono più considerati sperimentali e dovrebbero essere parte integrante della cura delle IBD”, afferma l’autore delle linee guida Ashwin Ananthakrishnan, MBBS, MPH, Massachusetts General Hospital. “Questa è una vittoria per i pazienti affetti dalla malattia di Crohn. I biomarcatori sono solitamente più facili da ottenere, meno invasivi, più economici rispetto alle colonscopie frequenti e possono essere valutati più frequentemente per un controllo più rigoroso della malattia e migliori risultati a lungo termine nella malattia di Crohn.”
Due nuovi trattamenti per la malattia di Crohn ugualmente efficaci
Secondo i risultati pubblicati su The Lancet , due nuovi trattamenti per la malattia di Crohn hanno mostrato prestazioni più o meno uguali in uno studio clinico .
Ciò consente ai medici e ai pazienti di fare scelte terapeutiche basate sulla tolleranza, secondo Stephen Hanauer, MD, professore di Clifford Joseph Barborka e coautore dello studio.
“La sicurezza e l’efficacia di due agenti con diversi meccanismi d’azione sembrano essere abbastanza comparabili nell’arco di un anno”, ha affermato Hanauer, che è anche professore di Medicina presso la Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia.
La malattia di Crohn (CD) è una malattia infiammatoria intestinale cronica e progressiva, che causa dolore addominale , perdita di peso e affaticamento. Il trattamento per la malattia celiaca si concentra tipicamente sull’alleviamento dei sintomi per ottenere la remissione clinica utilizzando corticosteroidi o immunomodulatori, ma rimane la necessità di un trattamento più efficace , ha affermato Hanauer.
“Sebbene esistano numerose terapie e meccanismi d’azione per i farmaci approvati per la malattia di Crohn da moderata a grave, c’è stato un tetto terapeutico per quanto riguarda i risultati, con solitamente meno del 50% dei pazienti in remissione a lungo termine”, ha detto Hanauer.
“Sebbene esistano numerose terapie e meccanismi d’azione per i farmaci approvati per la malattia di Crohn da moderata a grave, c’è stato un tetto terapeutico per quanto riguarda i risultati, con solitamente meno del 50% dei pazienti in remissione a lungo termine”, ha detto Hanauer.
Recentemente è stato approvato l’uso di diversi agenti biologici. Adalimumab è un anticorpo monoclonale che riduce le citochine infiammatorie inibendo il fattore di necrosi tumorale alfa . Ustekinumab è un altro anticorpo monoclonale, sebbene il farmaco abbia come bersaglio un diverso insieme di proteine: l’interleuchina 12 e l’interleuchina 23.
Nello studio, i ricercatori hanno reclutato quasi 400 pazienti con malattia di Crohn e li hanno assegnati in modo casuale a ricevere ustekinumab o adalimumab. I pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica erano simili tra i due gruppi: 124 (65%) su 191 pazienti nel gruppo ustekinumab contro 119 (61%) su 195 nel gruppo adalimumab. Non si sono verificati decessi durante un anno di studio, anche se un numero leggermente maggiore di pazienti nel gruppo ustekinumab ha interrotto il trattamento in studio prima che fosse trascorso un anno. Inoltre, le misurazioni della gravità della malattia riferite dai pazienti sono diminuite in modo simile nel corso dello studio.
Entrambi i regimi di trattamento hanno portato ad una remissione clinica con profili di tossicità simili. I risultati dovrebbero orientare le decisioni del fornitore e del paziente nella selezione della terapia, ha affermato Hanauer.
“Esistono numerose opzioni per i pazienti con malattia da moderata a grave. Tuttavia, la chiave è trattare i pazienti con un regime efficace e raggiungere gli obiettivi il più presto possibile nel corso del trattamento, poiché non disponiamo di farmaci che abbiano un impatto sulla fibrosi una volta che si manifesta “, ha detto Hanauer.
