I neuroscienziati del MIT hanno trovato un modo per invertire la neurodegenerazione e altri sintomi della malattia di Alzheimer interferendo con un enzima che è tipicamente iperattivo nel cervello dei malati di Alzheimer.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sui Proceedings of the National Academy of Sciences.
Malattia di Alzheimer: qualche dettaglio sulla nuova ricerca
Quando i ricercatori hanno trattato i topi con un peptide che blocca la versione iperattiva di un enzima chiamato CDK5, hanno riscontrato una drastica riduzione della neurodegenerazione e del danno al DNA nel cervello nei soggetti con malattia di Alzheimer. Questi topi hanno anche mostrato miglioramenti nella loro capacità di svolgere compiti come imparare a navigare in un labirinto d’acqua.
“Abbiamo scoperto che l’effetto di questo peptide è semplicemente notevole”, afferma Li-Huei Tsai, direttore del Picower Institute for Learning and Memory del MIT e autore senior dello studio. “Abbiamo visto effetti meravigliosi in termini di riduzione della neurodegenerazione e delle risposte neuroinfiammatorie e persino di recupero dei deficit comportamentali”.
Con ulteriori test, i ricercatori sperano che il peptide possa eventualmente essere utilizzato come trattamento per i pazienti con diagnosi di malattia di Alzheimer e altre forme di demenza che hanno un’iperattivazione del CDK5. Il peptide non interferisce con il CDK1, un enzima essenziale che è strutturalmente simile al CDK5, ed è di dimensioni simili ad altri farmaci peptidici utilizzati nelle applicazioni cliniche.
Tsai ha studiato il ruolo del CDK5 nella malattia di Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative sin dall’inizio della sua carriera. Come postdoc, ha identificato e clonato il gene CDK5, che codifica un tipo di enzima noto come chinasi ciclina-dipendente.
La maggior parte delle altre chinasi ciclina-dipendenti è coinvolta nel controllo della divisione cellulare, ma il CDK5 no. Invece, svolge ruoli importanti nello sviluppo del sistema nervoso centrale e aiuta anche a regolare la funzione sinaptica.
Il CDK5 è attivato da una proteina più piccola con cui interagisce, nota come P35. Quando il P35 si lega al CDK5, la struttura dell’enzima cambia, permettendogli di fosforilare (aggiungere una molecola di fosfato) ai suoi bersagli. Tuttavia, nell’Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative, la P35 viene scissa in una proteina più piccola chiamata P25, che può anche legarsi al CDK5 ma ha un’emivita più lunga della P35.
Quando è legato a P25, CDK5 diventa più attivo nelle cellule. P25 consente anche a CDK5 di fosforilare molecole diverse dai suoi soliti bersagli, inclusa la proteina Tau. Le proteine Tau iperfosforilate formano i grovigli neurofibrillari che sono una delle caratteristiche della malattia di Alzheimer.
Le aziende farmaceutiche hanno cercato di colpire la P25 con farmaci a piccole molecole, ma questi farmaci tendono a causare effetti collaterali perché interferiscono anche con altre chinasi dipendenti dalla ciclina, quindi nessuno di loro è stato testato sui pazienti.
Il team del MIT ha deciso di adottare un approccio diverso per prendere di mira il P25, utilizzando un peptide invece di una piccola molecola. Hanno progettato il loro peptide con una sequenza identica a quella di un segmento di CDK5 noto come T loop, che è una struttura fondamentale per il legame di CDK5 a P25. L’intero peptide è lungo solo 12 aminoacidi, leggermente più lungo della maggior parte dei farmaci peptidici esistenti, che sono lunghi da 5 a 10 aminoacidi.
“Dal punto di vista dei farmaci peptidici, di solito più piccolo è meglio”, afferma Tsai. “Il nostro peptide è quasi all’interno di quella dimensione molecolare ideale”.
Nei test sui neuroni cresciuti in un piatto di laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con il peptide ha portato a una moderata riduzione dell’attività del CDK5. Questi test hanno anche dimostrato che il peptide non inibisce il normale complesso CDK5-P35, né influenza altre chinasi dipendenti dalla ciclina.
Quando i ricercatori hanno testato il peptide in un modello murino di malattia di Alzheimer con CDK5 iperattivo, hanno visto una miriade di effetti benefici, tra cui la riduzione del danno al DNA, l’infiammazione neurale e la perdita di neuroni. Questi effetti erano molto più pronunciati negli studi sui topi che nei test su cellule in coltura.
Il trattamento con peptidi ha anche prodotto notevoli miglioramenti in un diverso modello murino con malattia do Alzheimer, che ha una forma mutante della proteina Tau che porta a grovigli neurofibrillari. Dopo il trattamento, quei topi hanno mostrato riduzioni sia delle patologie Tau che della perdita di neuroni. Insieme a quegli effetti nel cervello, i ricercatori hanno anche osservato miglioramenti comportamentali.
I topi trattati con il peptide si sono comportati molto meglio in un compito che richiedeva di imparare a navigare in un labirinto d’acqua, che si basa sulla memoria spaziale, rispetto ai topi trattati con un peptide di controllo (una versione criptata del peptide utilizzato per inibire CDK5-P25).
In quegli studi sui topi, i ricercatori hanno iniettato il peptide e hanno scoperto che era in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e raggiungere i neuroni dell’ippocampo e altre parti del cervello. I ricercatori hanno anche analizzato i cambiamenti nell’espressione genica che si verificano nei neuroni del topo dopo il trattamento con il peptide.
Tra i cambiamenti che hanno osservato c’era un aumento dell’espressione di circa 20 geni che sono tipicamente attivati da una famiglia di regolatori genici chiamata MEF2. Il laboratorio di Tsai ha precedentemente dimostrato che l’attivazione MEF2 di questi geni può conferire resilienza al deterioramento cognitivo nel cervello delle persone con grovigli Tau, e lei ipotizza che il trattamento con peptidi possa avere effetti simili.
Tsai ora prevede di condurre ulteriori studi su altri modelli murini di malattie che coinvolgono la neurodegenerazione associata a P25, come la demenza frontotemporale, la demenza indotta dall’HIV e il deterioramento cognitivo legato al diabete: “È molto difficile dire con precisione quale malattia trarrà maggiori benefici, quindi penso che sia necessario molto più lavoro”, ha concluso.
