I ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università di Zhejiang, in Cina, hanno studiato come funziona il sistema immunitario innato dei macrofagi renali per prevenire i calcoli renali. Gli studiosi hanno descritto in dettaglio le loro scoperte sulle azioni meccanicistiche e sul posizionamento strategico dei macrofagi per sorvegliare le cellule epiteliali e gli ambienti intratubulari.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Immunity.
Macrofagi renali: ecco perché sono così importanti
Quando l’urina passa attraverso il sistema tubulare dei reni, dall’urina concentrata genera varie particelle di sedimento microscopiche, inclusi cristalli minerali. Condizioni patologiche possono portare alla presenza di proteine e cellule infiammatorie. Queste particelle possono depositarsi nei tubuli, bloccando il flusso di urina e causando disfunzione renale.
I ricercatori hanno osservato i macrofagi renali adiacenti ai tubuli in tempo reale, utilizzando la microscopia ad alta risoluzione , registrazioni dal vivo e tecniche di microscopia a due fotoni. Sono stati in grado di registrare i macrofagi renali che estendono le sporgenze transepiteliali e interagiscono con le particelle intratubulari, nonché la loro migrazione per favorire l’escrezione delle particelle di urina.
Queste tecniche hanno catturato l’associazione dei macrofagi con le particelle nelle urine e hanno dimostrato il ruolo dei macrofagi renali nella rimozione delle particelle. I macrofagi renali situati vicino ai tubuli midollari mostrano comportamenti specifici, estendendo le sporgenze transepiteliali e campionando costantemente il contenuto delle urine.
Si è poi visto che i macrofagi migravano e circondavano le particelle intratubulari, favorendone la rimozione dal sistema tubolare. Ai topi sono state iniettate nel rene sfere di lattice inerte fluorescente ed entro 12 ore le sfere libere erano quasi assenti dal lume dei dotti collettori.
Per confermare il ruolo dei macrofagi, l’esperimento con le perle di lattice è stato ripetuto con topi privi di macrofagi renali. Topi impoveriti di macrofagi hanno mostrato una maggiore ritenzione delle sfere fluorescenti anche dopo 36 ore, nonostante l’esposizione più prolungata al lavaggio naturale delle urine.
Questo risultato suggerisce che il normale lavaggio delle urine da solo non potrebbe rimuovere in modo efficiente le particelle di grandi dimensioni nel sistema dei tubuli renali senza l’assistenza preliminare allo smaltimento dei macrofagi.
I risultati suggeriscono potenziali implicazioni terapeutiche per i calcoli renali (nefrolitiasi o calcoli renali) e per lo sviluppo di metodi di somministrazione di farmaci specifici per i reni basati su queste caratteristiche distintive dei macrofagi renali.
Il danno renale acuto (AKI) è una condizione in cui i reni non sono in grado di filtrare efficacemente i rifiuti dal sangue, portando a varie complicazioni di salute. Numerosi studi hanno dimostrato che il danno renale acuto (AKI) porta successivamente a un danno renale a lungo termine e progredisce in malattia renale cronica (CKD), una forma più grave di insufficienza renale. Il passaggio da AKI a CKD dipende da vari fattori, come la sepsi, il tipo di intervento chirurgico e la presenza di malattie cardiovascolari.
Al momento, gli esatti meccanismi alla base di questa transizione multifattoriale non sono chiari. Svelare questi meccanismi può contribuire allo sviluppo di strategie terapeutiche per prevenire la transizione AKI-IRC. Attualmente è noto che i macrofagi renali, che sono un tipo di cellule immunitarie, svolgono un ruolo chiave nella transizione dall’AKI alla CKD.
Per esplorare ulteriormente il ruolo dei macrofagi, un team di ricercatori guidato dal dottor Xiaoming Meng dell’Università medica di Anhui in Cina, ha scritto un articolo di revisione evidenziando l’impatto dei diversi sottotipi di macrofagi sulla transizione dall’AKI alla CKD. Questo articolo, pubblicato sul Chinese Medical Journal , ha esplorato anche il potenziale della terapia mirata ai macrofagi nella prevenzione della transizione AKI-IRC.
La fonte da cui deriva un macrofago ne influenza il fenotipo e la funzione. Infatti, i macrofagi renalu possono evolversi in molteplici fenotipi, ognuno dei quali assume un ruolo diverso nella regolazione dell’insufficienza renale e nella riparazione. Ad esempio, i macrofagi residenti, che sono specifici del tessuto renale , sono coinvolti nei processi antinfiammatori durante la riparazione del rene, mentre i macrofagi circolanti, che derivano dai monociti del sangue, svolgono un ruolo proinfiammatorio quando migrano verso il sito della lesione.
Generalmente, i macrofagi sono classificati in due tipi: M1 e M2. Alcuni studi hanno suggerito che i macrofagi M1, che sono proinfiammatori, svolgono un ruolo in alcuni processi precoci associati allo sviluppo dell’AKI. D’altra parte, è stato scoperto che i macrofagi M2 riducono l’infiammazione e la fibrosi associate agli AKI.
In che modo i macrofagi proinfiammatori contribuiscono alla malattia renale cronica? Il dottor Meng afferma che “il danno renale che porta alla malattia renale cronica è potenziato dai macrofagi proinfiammatori. Questi macrofagi accelerano l’infiammazione renale attraverso il rilascio di diverse citochine e chemochine proinfiammatorie o innescando processi anormali di guarigione delle ferite, che alla fine portano alla fibrosi renale”. .”
La natura unica dei macrofagi renali consente loro di cambiare il loro fenotipo da M1 a M2 in risposta al danno renale, un processo noto come polarizzazione. I macrofagi possono anche alterare il microambiente renale attraverso interazioni con cellule endoteliali , cellule immunitarie, fibroblasti e cellule epiteliali tubulari (TEC). Ad esempio, i macrofagi che si infiltrano nel rene in risposta a una lesione promuovono il danno e la morte dei TEC, che alla fine bloccano la transizione AKI-CKD determinata dai TEC.
Nell’AKI indotto dalla sepsi, Csf2, che è una citochina secreta dalle TEC danneggiate, promuove la transizione dei macrofagi M1 ai macrofagi M2. È interessante notare che alcuni macrofagi M2 che esprimono i recettori CD206 e/o CD163 contribuiscono all’infiammazione subclinica, al danno tubulare e alla progressione della fibrosi renale, in netto contrasto con il loro consueto comportamento antinfiammatorio.
Inoltre, in caso di infiammazione estrema, i macrofagi M2 adottano un “fenotipo pro-fibrotico” in cui attivano i miofibroblasti, che sono cellule coinvolte nella contrazione e nella guarigione delle ferite.
“Inaspettatamente, abbiamo scoperto che i macrofagi renali possono transdifferenziarsi direttamente in miofibroblasti, attraverso un processo noto come transizione macrofago-miofibroblasto (MMT). Questi miofibroblasti appena formati aumentano la fibrosi renale, che alla fine porta all’insufficienza renale”, ha affermato il dottor Meng. Al momento, l’esatto ruolo della MMT nella transizione AKI-CKD non è chiaro.
L’articolo discute anche tre vie di segnalazione che contribuiscono alla transizione da AKI a CKD, che includono la via di segnalazione Notch, la via di segnalazione TGF-β/Smad e la via di segnalazione Wnt/β-catenina.
“Attaccare i percorsi che regolano l’attivazione dei macrofagi e dell’MMT o la modifica dei fenotipi dei macrofagi può essere un approccio terapeutico promettente per le malattie renali, bloccando la transizione da AKI a CKD”, afferma il dottor Meng, mentre discute come prevenire la transizione da AKI a CKD.
Le strategie terapeutiche che interferiscono con l’attivazione e il ruolo patogeno dei macrofagi in questa transizione sono state ampiamente studiate. L’articolo evidenzia il ruolo delle molecole note come liposomi del clodronato, che possono impoverire i macrofagi e ridurre l’entità della fibrosi renale. L’alterazione dell’attivazione dei macrofagi renali e dei fattori bloccanti con cui interagiscono può anche prevenire la fibrosi renale e il conseguente fallimento.
Inoltre, è stato dimostrato che il trattamento con un composto noto come quercetina blocca l’infiltrazione dei macrofagi renali e la polarizzazione M2. Inoltre, un recettore noto come fattore stimolante le colonie (CSF) -1 influenza la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza dei macrofagi.
Il blocco del gene che codifica per questo recettore può portare ad un’inibizione della proliferazione dei macrofagi renali. Inoltre, è stato segnalato che una molecola nota come vorapaxar sopprime i macrofagi bloccando i percorsi coinvolti nella transizione da AKI a CKD.
I macrofagi renali sono cellule immunitarie che inglobano e digeriscono agenti patogeni, cellule tumorali o detriti cellulari. I reni, come altri tessuti del corpo, contengono macrofagi residenti nei reni, o KRM, dal momento della nascita. Questi KRM proteggono il rene da infezioni o lesioni e aiutano a mantenere la salute dei tessuti mediante la fagocitosi dei detriti o delle cellule renali morenti.
In altri organi, la posizione dei macrofagi ne influenza le funzioni. Ora James George, Ph.D., e colleghi dell’Università dell’Alabama a Birmingham riferiscono per la prima volta che il rene del topo contiene sette distinte popolazioni KRM situate in microambienti spazialmente discreti e che ciascuna sottopopolazione ha una firma trascrittomica unica – una misura di quali geni sono attivi, il che suggerisce funzioni distinte.
“La stratificazione dei KRM in zone specifiche all’interno del rene era precedentemente sconosciuta”, ha detto George. “La posizione spaziale dei macrofagi renali influisce sulla loro funzione in altri tessuti, come il polmone, la milza e il fegato, e modella la loro risposta a una sfida immunologica.
Sebbene molti stati patologici abbiano connessioni note con i KRM e il targeting delle popolazioni rappresenti una grande promessa terapeutica, la progettazione e l’implementazione di successo di tali strategie sono limitate dalla nostra attuale comprensione della regolazione dei KRM e della risposta alle lesioni in funzione del tempo”.
Lo studio UAB , pubblicato sulla rivista JCI Insight, è un’applicazione della trascrittomica spaziale, che Nature Methods ha incoronato Metodo dell’anno 2020.
