LSD e Psilocibina non allucinogeni per il trattamento delle sofferenze mentali

Un team di ricercatori dello Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology e dell’iHuman Institute della ShanghaiTech University ha creato analoghi non allucinogeni dell’LSD e psilocibina per il possibile trattamento delle sofferenze mentali. Nel loro studio, la squadra si esperti ha descritto gli analoghi che hanno creato e che effetti hanno ottenuto nei topi.

I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Science.

LSD e psilocibina non allucinogeni: ecco i risultati della ricerca

Gli psichedelici appartengono a una classe più generale di composti noti come psicoplastogeni, che promuovono in modo robusto la plasticità neurale strutturale e funzionale nei circuiti chiave rilevanti per la salute del cervello.

 Qui discutiamo l’importanza della plasticità strutturale nel trattamento delle malattie neuropsichiatriche, così come le prove che dimostrano che gli psichedelici sono tra i modulatori chimici più efficaci della plasticità neurale studiati fino ad oggi.

L’uso clinico di sostanze psichedeliche e altri composti psicoplastogenici come LSD e Psilocibina non allucinogeni segna un cambio di paradigma nella neuropsichiatria verso approcci terapeutici basati sulla modulazione selettiva dei circuiti neurali con farmaci a piccole molecole.

La ricerca sullo psicoplastogeno ci avvicina di un passo alla cura effettiva delle malattie mentali, correggendo la fisiopatologia alla base di disturbi come la depressione, andando oltre il semplice trattamento dei sintomi della malattia. Tuttavia, determinare come distribuire in modo più efficace i farmaci psicoplastogenici su larga scala sarà una considerazione importante man mano che il campo avanza.

Negli ultimi anni, gli scienziati hanno scoperto che alcuni allucinogeni, come l’LSD e psilocibina, possono fornire sollievo ai pazienti che soffrono di depressione cronica e altre malattie mentali come il disturbo da stress post-traumatico. E mentre molti pazienti possono godere dell’esperienza alllucinogena, molti no.

 Gli scienziati hanno quindi esaminato più da vicino gli allucinogeni per trovare i meccanismi che forniscono sollievo a chi soffre di depressione e, se possibile, per determinare se gli effetti allucinogeni di tali farmaci sono necessari per il trattamento.

Durante questo lavoro,  i ricercatori hanno esaminato da vicino l’LSD e psilocibina utilizzando la cristallografia a raggi X e sono stati in grado di determinarne le conformazioni quando si legano al recettore neurale 5-HT _2A R.

Gli studiosi hanno scoperto che entrambe le molecole potrebbero legarsi a 5-HT _2A R in due modi, risultando in conformazioni uniche e hanno quindi creato composti che si legherebbero a 5-HT _2A R nel tipo secondario di legame che hanno rivelato.

I ricercatori hanno somministrato i composti a topi che erano stressati fino alla depressione essendo appesi per la coda o costretti a nuotare per lunghi periodi. Per verificare se i topi stessero sperimentando effetti allucinogeni, hanno usato il twitch test. Ricerche precedenti hanno dimostrato che quando ai topi vengono somministrati allucinogeni, le loro teste si contraggono in un modo unico.

Gli esperti, per verificare se i sintomi della depressione si fossero alleviati, hanno studiato se i topi in prova erano impegnati in attività che avevano smesso di fare quando era stato loro diagnosticato l’esordio della depressione. I ricercatori non hanno riscontrato contrazioni della testa e un rinnovato interesse per le attività normali.

Gli scienziati suggeriscono che il loro lavoro rappresenti un buon punto di partenza per lo sviluppo di analoghi non allucinogeni di LSD e Psilocibina rispetto ai comuni farmaci allucinogeni.

Diversi medici che iniziano ad abbracciare sostanze psichedeliche come l’LSD e psilocibina per curare la depressione, l’abuso di sostanze e altre gravi condizioni di salute mentale. Ma poiché i farmaci causano allucinazioni, il loro uso medico richiede un monitoraggio intensivo da parte dei medici. Ciò fa aumentare i costi del trattamento, rendendo gli psichedelici poco pratici per un uso terapeutico diffuso.

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno iniziato a modificare le strutture chimiche degli psichedelici, con l’obiettivo di creare analoghi che conservano l’utilità medica ma non provocano allucinazioni. Gli studiosi infatti sono riusciti a separare le interazioni molecolari degli effetti antidepressivi degli allucinogeni da quelle che causano allucinazioni.

Gli scienziati hanno usato questa conoscenza per creare nuovi composti che sembrano attivare i circuiti cellulari del cervello che aiutano ad alleviare la depressione senza innescare un percorso strettamente correlato coinvolto nelle allucinazioni. Finora, i composti sono stati studiati solo sui topi. Ma se tali analoghi psichedelici funzionano negli esseri umani, potrebbero generare nuove famiglie di prodotti farmaceutici.

“Questo lavoro susciterà molto interesse“, ha affermato Bryan Roth, farmacologo presso la University of North Carolina School of Medicine, il cui laboratorio sta anche cercando analoghi psichedelici non allucinogeni. Il bisogno di nuove terapie farmacologiche si fa insistente. Si stima che i disturbi mentali o neurologici colpiscano circa un quarto degli adulti statunitensi ogni anno e le terapie spesso non funzionano.

 L’LSD e psilocibina (l’ingrediente principale dei funghi magici) e altre sostanze psichedeliche potrebbero fare di meglio. Gli studi hanno dimostrato che una singola dose di psilocibina può offrire sollievo dalla depressione per mesi e l’anno scorso, uno studio clinico sulla 3,4-metilendiossimetanfetamina, o ecstasy, ha dimostrato che può alleviare il disturbo post-traumatico.

Il lavoro precedente sulle persone ha mostrato che gli allucinogeni attivano fortemente sia la via GPCR che quella beta-arrestina. Nel 2017, Sheng Wang, allora ricercatore nel laboratorio di Roth, ha fatto i primi passi per mostrare il perché. Wang ha prodotto una struttura cristallina a raggi X, fondamentalmente una mappa su scala atomica, dell’LSD legato a un recettore della serotonina strettamente correlato a 5-HT _2A R. Ha rivelato che l’LSD si annida in una tasca all’interno del recettore chiamata tasca di legame ortosterico (OBP ).

Wang, allo Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology, e i suoi colleghi hanno prodotto sei nuove strutture cristalline di composti tra cui LSD, psilocina (il metabolita attivo della psilocibina), serotonina e lisuride, un analogo psichedelico non allucinogeno, legato a 5 -HT _2A R stesso. Alcuni dei composti, hanno scoperto, toccavano non solo l’OBP, ma una cavità vicina nota come tasca di legame estesa (EBP).

Nel 2020, i ricercatori guidati da David Olson, un chimico dell’Università della California, Davis, hanno riferito su Nature che un analogo non allucinogeno del composto psichedelico ibogaina chiamato tabernanthalog ha mostrato effetti antidepressivi nei roditori. L’anno scorso su Cell, il team di Olson ha riferito di composti non allucinogeni correlati che sembrano più potenti del tabernanthalog.

Delix Therapeutics, una società co-fondata da Olson, sta lavorando per commercializzare i suoi composti e i relativi farmaci sperimentali non allucinogeni come trattamenti per la depressione e altre condizioni. Brigitte Robertson, chief medical officer dell’azienda, afferma di aspettarsi che inizino i primi studi clinici entro la fine dell’anno.

Se uno qualsiasi dei nuovi composti funzionasse per migliorare la salute mentale con la stessa efficacia e rapidità degli psichedelici, “cambierebbe il mondo dell’assistenza psichiatrica“, ha concluso. Ma anche se questi primi composti non superano l’esame, le nuove intuizioni strutturali su come funzionano questi composti forniscono ai chimici medicinali una tabella di marcia per eliminare le allucinazioni dalla guarigione.

La depressione è un disturbo mentale comune e una delle principali cause di disabilità nel mondo. A livello globale, si stima che 264 milioni di persone siano affette da depressione. Sono più colpite le donne rispetto agli uomini.

La depressione è caratterizzata da tristezza, perdita di interesse o piacere, sensi di colpa o scarsa autostima, sonno o appetito disturbati, stanchezza e scarsa concentrazione. Le persone con depressione possono anche avere più disturbi fisici senza una causa fisica apparente. La depressione può essere di lunga durata o ricorrente, compromettendo sostanzialmente la capacità delle persone di essere attive al lavoro o a scuola e di affrontare la vita quotidiana. Nella sua forma più grave, la depressione può portare al suicidio.

È stato dimostrato che i programmi di prevenzione riducono la depressione, sia per i bambini (ad esempio attraverso la protezione e il supporto psicologico in seguito ad abusi fisici e sessuali) che per gli adulti (ad esempio attraverso l’assistenza psicosociale dopo disastri e conflitti).

La depressione da lieve a moderata può essere efficacemente trattata con terapie del linguaggio, come la terapia cognitivo-comportamentale o la psicoterapia. Gli antidepressivi possono essere una forma efficace di trattamento per la depressione da moderata a grave, ma non sono la prima linea di trattamento per i casi di depressione lieve. Non devono essere usati per il trattamento della depressione nei bambini e non rappresentano la prima linea di trattamento negli adolescenti, tra i quali dovrebbero essere usati con cautela.

La gestione della depressione dovrebbe includere aspetti psicosociali, inclusa l’identificazione di fattori di stress, come problemi finanziari, difficoltà sul lavoro o abusi fisici o mentali, e fonti di sostegno, come familiari e amici. Il mantenimento o la riattivazione dei social network e delle attività sociali è importante.