I ricercatori guidati da Mroj Alassaf presso il Centro di ricerca sul cancro Fred Hutchinson negli Stati Uniti hanno scoperto un legame tra obesità e disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer. Utilizzando il comune moscerino della frutta, la ricerca mostra che una dieta ricca di zuccheri – un segno distintivo dell’obesità – provoca resistenza all’insulina nel cervello, che a sua volta riduce la capacità di rimuovere i detriti neuronali, aumentando così il rischio di neurodegenerazione.
La ricerca, pubblicata sulla rivista ad accesso libero PLOS Biology, avrà un impatto sulle terapie progettate per ridurre il rischio di sviluppare malattie neurodegenerative.
Obesità legata alla neurodegenerazione: qual è la causa?
Sebbene l’obesità sia nota per essere un fattore di rischio per disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, esattamente come l’uno porti all’altro rimane un mistero.
Il nuovo studio si è concentrato sulla risposta a questa domanda sfruttando la somiglianza tra gli esseri umani e i moscerini della frutta. Avendo precedentemente dimostrato che una dieta ricca di zuccheri porta alla resistenza all’insulina negli organi periferici delle mosche, i ricercatori si sono ora concentrati sul loro cervello. Nello specifico, hanno esaminato le cellule gliali perché è noto che la disfunzione microgliale porta alla degenerazione neurale.
I livelli della proteina PI3k indicano quanto una cellula è in grado di rispondere all’insulina. I ricercatori hanno scoperto che la dieta ricca di zuccheri portava a una riduzione dei livelli di PI3k nelle cellule gliali, indicando resistenza all’insulina. Hanno anche esaminato l’equivalente della microglia, chiamato glia rivestita, la cui funzione primaria è quella di rimuovere i detriti neurali, come gli assoni in degenerazione.
I ricercatori hanno osservato che queste glia avevano bassi livelli della proteina Draper, indicando una funzione compromessa. Ulteriori test hanno rivelato che la riduzione artificiale dei livelli di PI3k ha portato sia alla resistenza all’insulina che a bassi livelli di Draper nell’involucro della glia.
Infine, hanno dimostrato che, dopo aver effettivamente danneggiato i neuroni olfattivi, la glia rivestita non riusciva a rimuovere gli assoni degenerati nelle mosche che seguivano una dieta ricca di zuccheri perché i loro livelli di Draper non aumentavano.
Gli autori hanno aggiunto: “Utilizzando i moscerini della frutta , gli autori stabiliscono che le diete ad alto contenuto di zuccheri innescano la resistenza all’insulina nella glia, interrompendo la loro capacità di eliminare i detriti neuronali. Questo studio fornisce informazioni su come le diete che inducono obesità contribuiscono potenzialmente all’aumento del rischio di disturbi neurodegenerativi”.
La predisposizione all’aumento di peso potrebbe essere inscritta nei processi molecolari delle cellule umane, indica uno studio della Washington State University.
Lo studio di prova con una serie di 22 gemelli ha rilevato una firma epigenetica nelle cellule buccali o delle guance che appare solo per i gemelli obesi rispetto ai loro fratelli più magri. Con ulteriori ricerche, i risultati potrebbero portare a un semplice test con tampone sulla guancia per individuare un biomarcatore dell’obesità e consentire metodi di prevenzione più precoci per una condizione che colpisce il 50% degli adulti statunitensi, hanno affermato i ricercatori.
“L’obesità sembra essere più complessa del semplice consumo di cibo. Il nostro lavoro indica che esiste una predisposizione a questa malattia e che i marcatori molecolari stanno cambiando”, ha affermato Michael Skinner, professore di biologia della WSU e autore corrispondente dello studio pubblicato sulla rivista rivista Epigenetica .
Lo studio si è concentrato sui gemelli per eliminare il ruolo della genetica e concentrarsi invece sull’epigenetica, processi molecolari separati dal DNA ma che influenzano il modo in cui i geni vengono espressi. Il fatto che la firma epigenetica sia stata trovata nelle cellule delle guance piuttosto che nelle cellule adipose suggerisce anche che la firma dell’obesità si trova probabilmente in tutto il sistema umano.
La natura sistemica della firma suggerisce anche che qualcosa potrebbe essersi verificato all’inizio della vita di uno dei gemelli che ha innescato la predisposizione all’obesità, ha aggiunto Skinner. È anche possibile che sia stato ereditato da un gemello e non dall’altro.
Per questo studio, Skinner ha lavorato con l’autore principale Glen Duncan, direttore del Washington State Twin Registry con sede alla WSU, per identificare 22 coppie di gemelli, sia identici che fraterni, che erano discordanti per quanto riguarda l’obesità: un fratello aveva un indice di massa corporea di 30 o più alto, lo standard per l’obesità definito dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, mentre l’altro fratello era nel range normale di 25 e inferiore.
Il gruppo di ricerca ha analizzato le cellule dei tamponi sulla guancia forniti dai gemelli. Nelle cellule dei fratelli gemelli obesi, hanno trovato cambiamenti epigenetici simili nelle regioni di metilazione del DNA, aree in cui gruppi molecolari costituiti da metano si attaccano al DNA, regolando l’espressione genica o attivando o disattivando i geni.
Lo studio dovrebbe essere replicato con gruppi più ampi di persone per sviluppare un test sui biomarcatori per l’obesità , hanno affermato gli autori.
L’obiettivo sarebbe quello di identificare le persone nelle prime fasi della vita prima che diventino obese, in modo che gli operatori sanitari possano contribuire a creare interventi come cambiamenti nello stile di vita , farmaci o entrambi, ha affermato Duncan.
“In definitiva vorremmo avere una sorta di misura preventiva invece del nostro approccio abituale che è il trattamento”, ha detto. “È un dato di fatto che è meglio prevenire una malattia, quindi provare a curarla dopo averla.”
Gli scienziati della Duke-NUS Medical School, in collaborazione con i colleghi della Columbia University, hanno sviluppato un nuovo quadro per misurare la salute metabolica. Il concetto di “elasticità metabolica” dipinge un quadro più completo di come il corpo reagisce ai cambiamenti nella disponibilità di cibo e di quanto efficientemente il cibo viene convertito in energia. I loro risultati, pubblicati su Cell Metabolism , forniscono nuove prospettive per sviluppare nuovi modi di screening per la salute metabolica.
Sebbene sia risaputo che il nostro metabolismo rallenta con l’età, le misurazioni attuali per valutare il deterioramento in genere catturano un singolo stato e non riflettono i cambiamenti che si verificano nel processo digestivo. Per illustrare, quando un individuo resta senza cibo, il suo metabolismo rallenta. Quando riprendono a mangiare, il loro tasso metabolico aumenta. Il corpo deve adattare costantemente il suo metabolismo di conseguenza: dallo stato di riposo all’attivazione e poi al suo stato originale.
Per tenere conto di tali transizioni, gli scienziati della Duke-NUS e i loro collaboratori della Columbia University hanno monitorato i cambiamenti negli organi metabolici chiave attraverso un ciclo di riposo, digiuno e rialimentazione. Hanno scoperto che più velocemente il corpo riesce a ridurre e successivamente ripristinare i suoi parametri metabolici come i livelli di glucosio, insulina (un ormone che aiuta il corpo a trasformare il cibo in energia) e grassi, migliore è la sua elasticità metabolica . Questo a sua volta fa luce sulla salute generale del proprio metabolismo.
“Il nostro studio introduce l’elasticità metabolica come mezzo efficace di valutazione e screening della salute metabolica . Prevediamo che questo concetto di elasticità si estenda a condizioni che vanno oltre l’invecchiamento e l’obesità , inclusi il diabete, l’esercizio fisico, il cancro e molte altre.
Ci aspettiamo che tutte queste condizioni possono essere riformulati come processi dinamici ed elastici piuttosto che esclusivamente come istantanee di singoli stati o transizioni metaboliche”, ha affermato il primo autore Zhou Qiuzhong, ricercatore senior del Programma sui disordini cardiovascolari e metabolici della Duke-NUS.
Scavando più a fondo, i ricercatori hanno scoperto che l’elasticità metabolica è determinata dalla facilità con cui i geni che controllano il metabolismo si attivano e si disattivano. Descrivendola come elasticità genetica, hanno scoperto che è presente principalmente nelle cellule che hanno funzioni metaboliche in vari organi. Ad esempio, nel tessuto adiposo, i geni più elastici sono espressi nelle cellule che immagazzinano energia sotto forma di grasso.
Gli scienziati hanno poi testato il concetto per esplorare l’impatto dell’invecchiamento e dell’obesità sulla salute metabolica. Hanno scoperto che sia l’età che l’obesità riducono l’elasticità metabolica, indebolendo il dinamismo di molti parametri metabolici, inclusi i tessuti grassi e magri, nonché il glucosio nel sangue.
Le diete influiscono anche sull’elasticità metabolica. Negli studi preclinici, un regime di digiuno intermittente di sei settimane ha migliorato l’elasticità metabolica, mentre una dieta ricca di grassi che ha indotto l’obesità ha visto un declino dell’elasticità metabolica. I cambiamenti si sono invertiti dopo il ritorno a una dieta normale nei gruppi più giovani. In particolare, nei gruppi di età più avanzata, questa inversione non è stata osservata/molto ridotta, evidenziando ancora una volta come l’età comprometta l’elasticità metabolica.
“L’elasticità metabolica può essere paragonata a una molla. Quando è nuova, può allungarsi e ritornare facilmente alla sua forma originale. Ma con l’età e l’obesità, si deteriora, perdendo la sua elasticità e diventando eccessivamente tesa.
Come strumento di screening, può aiutare di evidenziare i segnali di allarme di tali cali nel nostro metabolismo in modo da poter adottare misure per apportare cambiamenti allo stile di vita per una salute migliore”, ha affermato l’autore corrispondente, il professore associato Sun Lei del Programma sui disturbi cardiovascolari e metabolici della Duke-NUS.
Il team spera di condurre ulteriori studi su come specifici geni e percorsi possano causare un calo dell’elasticità metabolica nell’invecchiamento e nell’obesità. Progetteranno quindi strategie per aumentare l’elasticità, potenzialmente arginare il declino metabolico complessivo per migliorare la salute e il benessere.
Un’ ulteriore ricerca condotta dalla Maynooth University e pubblicata oggi sulla rivista Science Signaling ha scoperto che la proteina MYC è essenziale per la crescita, la proliferazione, il metabolismo e il funzionamento delle cellule MAIT. Le ultime scoperte sono di fondamentale importanza per lo studio delle cellule MAIT e lo sviluppo di malattie metaboliche come l’obesità.
Un team di ricercatori guidati dal dottor Andrew Hogan, del Kathleen Lonsdale Institute for Human Health Research, ha studiato le cellule MAIT alla ricerca di un regolatore metabolico principale e ha scoperto che MYC è essenziale affinché le cellule MAIT assorbano i nutrienti, che sono fondamentali per il loro funzionamento.
Si è scoperto inoltre che MYC è difettoso nelle persone obese . Il team ha già delineato in diversi articoli come le cellule MAIT (che sono un sottogruppo di cellule immunitarie) siano difettose nell’obesità.
L’anno scorso, il team ha pubblicato risultati che mostrano che le cellule MAIT difettose potrebbero guidare direttamente la resistenza all’insulina interrompendo la segnalazione dell’insulina nei bambini obesi. Sull’importanza dei risultati pubblicati oggi, il Dr. Andrew Hogan ha detto: “In articoli precedenti, abbiamo sottolineato come il motore della cellula MAIT fosse difettoso ma non sapevamo perché. Nell’articolo di oggi, abbiamo studiato le cellule MAIT per un master regolatore metabolico e ho scoperto che una proteina chiamata MYC è essenziale per la crescita, la proliferazione, il metabolismo e il funzionamento delle cellule MAIT.”
“Abbiamo scoperto che MYC aiuta le cellule MAIT ad assorbire i nutrienti, il che consente loro di funzionare. Infine, abbiamo scoperto che MYC è difettoso nelle persone con obesità, fornendo un meccanismo per spiegare perché le cellule MAIT sono difettose nell’obesità. La nostra ricerca mostra che le cellule MAIT sono fortemente implicati nello sviluppo della malattia metabolica. Pertanto è di fondamentale importanza capire come funzionano e cosa non va nell’obesità”.
Il dottor Hogan ha spiegato che dopo aver identificato un importante regolatore delle cellule MAIT (MYC) e aver dimostrato che la disfunzione di questa proteina è alla base dei difetti nelle cellule MAIT, i ricercatori stanno ora studiando se possono prendere di mira MYC per ripristinare le funzioni delle cellule MAIT e se questo è protettivo nell’obesità.
Oltre il 40% degli adulti americani è considerato obeso, ma i farmaci che molti assumono vengono raramente testati su corpi più grandi. Questo perché non è necessario che siano inclusi negli studi sui farmaci . E spesso ne sono esplicitamente esclusi.
“Gli studi clinici e le istruzioni sul dosaggio non sempre garantiscono che i farmaci siano sicuri ed efficaci per le persone affette da obesità”, ha affermato Christina Chow, una ricercatrice farmaceutica che ha riferito sulle sfide legate alla considerazione dell’obesità nello sviluppo di farmaci . “Non c’è alcuna reale enfasi sul loro studio.”
Molti farmaci ampiamente prescritti e da banco funzionano in modo diverso nelle persone obese, ma esattamente come e a quale dose spesso non è chiaro. La ricerca suggerisce che potrebbero includere antibiotici e farmaci antifungini usati per trattare infezioni gravi, ormoni sintetici usati nella contraccezione d’emergenza del Piano B e persino l’ibuprofene, il comune antidolorifico venduto come Advil.
La Food and Drug Administration statunitense e il National Institutes of Health, le agenzie che regolamentano e finanziano i test sui farmaci , stanno concentrando nuova attenzione sulle lacune della ricerca. In un seminario dello scorso anno, il commissario della FDA, Dr. Robert Califf, ha riconosciuto una “mancanza di prove” su come i farmaci agiscono nei pazienti obesi. Il NIH ora incoraggia i ricercatori a considerare l’impatto dell’esclusione delle persone obese dai loro studi, ha detto un portavoce.
In una recente conferenza medica, Chow ha presentato una revisione di oltre 200 studi sui nuovi farmaci condotti negli Stati Uniti lo scorso anno. Di questi, quasi due terzi non hanno menzionato il peso o l’indice di massa corporea – una valutazione comune dell’obesità – nel senso che non avrebbero garantito l’inclusione delle persone con obesità, ha detto.
Gli studi che menzionavano il peso venivano spesso utilizzati per escludere dalla partecipazione le persone affette da obesità, ha affermato Chow, che lavora per Emerald Lake Safety, una società californiana che indaga sulle reazioni gravi ai farmaci. Le persone con un indice di massa corporea o BMI pari o superiore a 30 sono considerate obese.
Storicamente, alcune popolazioni sono state escluse dai test per paura di danni, comprese le persone incinte e i bambini. Anche le donne, le minoranze razziali ed etniche e gli anziani sono stati sottorappresentati prima dei recenti sforzi volti a rafforzare la diversità.
Le ragioni per escludere le persone obese sono di lunga data e varie, ha affermato la dott.ssa Caroline Apovian, ricercatrice presso il Brigham and Women’s Hospital di Boston e coautrice dello studio di Chow.
I partecipanti disposti a iscriversi agli studi sono spesso più magri e non riflettono la popolazione generale, ha osservato. E i ricercatori spesso temono che le complicazioni di salute che possono derivare dall’obesità possano offuscare i risultati del loro lavoro.
“A volte i pazienti obesi hanno molte più comorbidità rispetto ad altri. Avranno più diabete, più malattie cardiache, più ictus”, ha detto.
Ma se i farmaci non vengono studiati per una patologia che colpisce il 42% della popolazione statunitense, le conseguenze nel mondo reale possono essere disastrose, dicono gli esperti.
Alcuni farmaci possono concentrarsi nei tessuti adiposi e non nel flusso sanguigno. Ciò significa che ci saranno meno farmaci nel sangue, portando a un sottotrattamento, ha detto Apovian.
Altri farmaci rimangono nel corpo più a lungo negli obesi. Ciò potrebbe comportare interazioni farmacologiche dannose se un altro farmaco viene aggiunto troppo presto.
Un farmaco antipsicotico chiamato Rexulti viene spesso prescritto alle persone che soffrono di schizofrenia o di disturbo depressivo maggiore, ha osservato Chow. La ricerca ha dimostrato che nei pazienti obesi potrebbe essere necessario molto più tempo per raggiungere la concentrazione di Rexulti necessaria per essere efficace. Di conseguenza, molti pazienti – e i loro medici – potrebbero interrompere il trattamento troppo presto o concludere che il farmaco non funziona.
“Non trattare o sottovalutare la schizofrenia può essere pericoloso per se stessi e per le persone che li circondano”, ha detto Chow.
Un altro esempio è il farmaco contraccettivo d’emergenza Plan B One-Step. Gli studi suggeriscono che il levonorgestrel, il farmaco attivo, potrebbe non funzionare altrettanto bene nelle persone affette da obesità, portando eventualmente al fallimento del trattamento e alla gravidanza, ha affermato la dottoressa Alison Edelman, ginecologa e ricercatrice presso l’Oregon Health & Science University, che studia contraccezione e obesità. Ma la FDA afferma che i dati sono limitati e contrastanti, quindi non ci sono prove sufficienti per richiedere un avviso sull’etichetta.
Anche un farmaco comune come l’ibuprofene, venduto come Advil, potrebbe non alleviare il dolore nelle persone con pesi più elevati se assunto come indicato, mostra la ricerca.
Ma senza test adeguati e istruzioni chiare, i medici non sapranno come aggiustare il dosaggio per l’obesità , ha affermato la dottoressa Colleen Tenan, membro del consiglio dell’Association of Clinical Research Professionals.
“È molto difficile essere un medico e dire che prescriverò farmaci fuori dal range di normalità”, ha detto.
Il cambiamento sta arrivando, ma i progressi sono lenti, ha detto Edelman. Nel 2019, la FDA ha pubblicato una bozza di linee guida sulla contraccezione ormonale che chiede agli sponsor dello studio di eliminare le restrizioni sull’indice di massa corporea e includere le donne obese. Anche se la guida non è definitiva, ha già cambiato il modo in cui lei e altri ricercatori strutturano i loro studi, ha detto.
“È semplicemente qualcosa che dobbiamo eliminare perché è così importante”, ha detto. “Perché se non vediamo una rappresentanza nella popolazione studiata, non otterremo trattamenti che funzionino bene per i singoli individui.”
Nel frattempo, Apovian ha detto che i pazienti possono chiedere ai loro medici se la dose standard di un farmaco è adeguata al loro peso. I medici potrebbero non saperlo, ma ciò potrebbe avviare un’importante conversazione su un trattamento efficace.
“Questo è un grosso problema”, ha detto. “Può essere importante che i pazienti parlino apertamente.”
Un altro articolo di opinione pubblicato su Health Affairs Forefront solleva interrogativi sugli attuali approcci per valutare la sicurezza e l’efficacia dei farmaci nelle persone affette da obesità. L’articolo fa luce su come l’aumento del grasso corporeo possa modificare gli effetti dei farmaci usati per trattare condizioni comuni, in alcuni casi rendendo i farmaci inefficaci o non sicuri per le persone affette da obesità.
L’articolo, intitolato “Le valutazioni della sicurezza e dell’efficacia dei farmaci continuano a fallire per le persone affette da obesità”, sostiene che i produttori di farmaci dovrebbero essere tenuti a mostrare sulle etichette le istruzioni di dosaggio corrette per le persone affette da obesità quando sono ben note e, se appropriato, includere persone con obesità negli studi clinici durante il processo di approvazione del farmaco.
“Le persone affette da obesità meritano di sapere che i farmaci da prescrizione che assumono sono sicuri ed efficaci per loro”, secondo William Dietz, direttore della STOP Obesity Alliance presso la Milken Institute School of Public Health della George Washington University, e uno dei autori del giornale. “Oggi, né i pazienti né i loro fornitori sanno come alcuni farmaci possano agire in modo diverso nelle persone con obesità.”
Secondo l’articolo, la FDA ha riconosciuto che le persone affette da obesità sono spesso intenzionalmente escluse dagli studi clinici nel tentativo di ridurre la variabilità osservata negli studi in fase iniziale. Per alcuni farmaci, ciò fa poca o nessuna differenza clinica. Ma con i farmaci lipofili, cioè altamente liposolubili, la differenza nell’impatto clinico per i pazienti obesi può essere grave o addirittura fatale.
Ad esempio, il brexpiprazolo, commercializzato con il marchio Rexulti, è un farmaco che tratta la schizofrenia e la depressione, due condizioni molto gravi con implicazioni potenzialmente letali. Rexulti è lipofilo. È stato approvato dalla FDA nel 2015 senza essere stato testato completamente su persone affette da obesità, nonostante circa il 60% delle persone affette da schizofrenia soffra di obesità.
Uno studio del 2021 condotto da ex funzionari senior della FDA, nonché da ricercatori di Tufts ed Emerald Lake Safety, ha dimostrato che Rexulti ha impiegato molto più tempo per raggiungere livelli efficaci nelle persone con obesità e che in alcuni pazienti potrebbe non raggiungere mai livelli efficaci. Eppure l’etichetta non fornisce istruzioni o avvertimenti specifici per i pazienti o i loro fornitori su come trattare le persone affette da obesità.
Questa mancanza di informazioni può avere gravi conseguenze. Ad esempio, le persone affette da schizofrenia che sono sottotrattate o che interrompono il trattamento possono soffrire di crisi di salute mentale o danneggiare se stesse o gli altri.
Come altro esempio, il posaconazolo, commercializzato con il marchio Noxafil, è un farmaco che tratta le infezioni fungine come la candidosi, che sembra essere più frequente nelle persone obese. I ricercatori della Tufts e dell’Emerald Lake Safety hanno dimostrato che l’emivita del posaconazolo è significativamente più lunga nelle persone affette da obesità.
Ciò si traduce in un’inibizione prolungata di un enzima chiave che metabolizza i farmaci e mette le persone affette da obesità a rischio di pericolose interazioni farmacologiche per settimane dopo aver interrotto l’assunzione di posaconazolo. Non ci sono informazioni sull’etichetta del Noxafil per affrontare questi risultati, nonostante i suoi rischi noti.
“Questi dati fanno parte del crescente corpo di letteratura che dimostra che l’obesità può modificare la farmacocinetica di alcuni farmaci, compresi cambiamenti nel metabolismo, nella clearance, nel volume di distribuzione e nell’emivita”, ha affermato Christina Chow, responsabile della ricerca presso Emerald Lake Safety. e coautore.
“Devono essere condotti studi su persone affette da obesità per valutare l’impatto clinico dei farmaci prima che siano sul mercato, e le etichette devono riflettere queste informazioni. Sfortunatamente, gli effetti dell’obesità sulla farmacocinetica di molti farmaci comunemente prescritti sono ancora sconosciuti.”
Gli autori raccomandano un approccio su tre fronti per colmare il divario:
In primo luogo, la FDA dovrebbe rivedere i suoi documenti guida e i regolamenti relativi alla buona pratica clinica per richiedere test sulle persone con obesità.
In secondo luogo, ove opportuno, i produttori di farmaci dovrebbero includere informazioni sugli effetti dell’obesità su farmaci specifici nel foglietto illustrativo del farmaco.
In terzo luogo, dovrebbe essere istituito un sistema di segnalazione degli eventi avversi legati al metabolismo dei farmaci nelle persone con obesità per consentire alla FDA e ai produttori di farmaci di identificare e monitorare i problemi.
“I regolatori e i politici possono e devono agire ora per colmare questo divario, ridurre i rischi per i pazienti affetti da obesità e migliorare la salute”, afferma il coautore David J. Greenblatt, professore di immunologia Louis Lasagna alla Tufts University.
STOP Obesity Alliance comprende un gruppo eterogeneo di organizzazioni imprenditoriali, di consumatori, governative, di difesa e sanitarie impegnate a invertire l’ epidemia di obesità negli Stati Uniti. Emerald Lake Safety conduce ricerche indipendenti per rendere i prodotti farmaceutici più sicuri.