Gli scienziati della Johns Hopkins Medicine affermano di aver sviluppato un linfonodo artificiale con il potenziale per curare il cancro, secondo un nuovo studio condotto su topi e cellule umane. Il linfonodo appena sviluppato, una sacca piena di componenti del sistema immunitario, viene impiantato sotto la pelle ed è progettato per agire come un hub di apprendimento e uno stimolatore per insegnare alle cellule T del sistema immunitario a riconoscere e uccidere le cellule tumorali.
I dettagli degli esperimenti sono stati pubblicati recentemente online su Advanced Materials.
Il linfonodo artificiale che aiuta a combattere il cancro
I linfonodi, minuscole ghiandole sparse in tutto il corpo, principalmente nel collo, nelle ascelle e nell’inguine, fanno parte del sistema immunitario dei mammiferi, compresi i topi e gli esseri umani. Si contano a centinaia in modo che le cellule immunitarie in una zona del corpo non debbano viaggiare lontano per allertare il sistema immunitario di un pericolo imminente.
“Sono un punto di atterraggio dove le cellule T, le cellule che combattono il sistema immunitario, giacciono dormienti, in attesa di essere attivate per combattere infezioni o altre cellule anomale”, afferma Natalie Livingston, Ph.D., prima autrice della ricerca e attualmente ricercatrice. ricercatore post-dottorato presso il Massachusetts General Hospital. “Poiché i tumori possono indurre le cellule T a rimanere dormienti, il linfonodo artificiale è stato progettato per informare e attivare le cellule T che vengono iniettate insieme al linfonodo.”
Per creare il linfonodo artificiale, gli scienziati hanno utilizzato l’acido ialuronico, una sostanza idratante comunemente usata nei cosmetici e nelle lozioni e che si trova naturalmente nella pelle e nelle articolazioni del corpo.
A causa delle sue proprietà, l’acido ialuronico viene spesso utilizzato in materiali biodegradabili come cerotti per la guarigione delle ferite destinati ad essere impiantati o applicati al corpo. Tra queste proprietà, l’acido ialuronico può connettersi con le cellule T tramite un recettore sulla superficie cellulare.
Gli scienziati della Johns Hopkins guidati da Jonathan Schneck, MD, Ph.D., hanno pubblicato una ricerca nel 2019 che mostra che l’acido ialuronico aumenta l’attivazione delle cellule T.
Per lo studio attuale, il team della Johns Hopkins ha utilizzato l’acido ialuronico come impalcatura, o base, per il loro nuovo linfonodo e ha aggiunto molecole MHC (complesso maggiore di istocompatibilità) o HLA (antigene di istocompatibilità umano), che stimolano le cellule T e altri componenti del sistema immunitario. Quindi, hanno anche aggiunto molecole e antigeni comuni alle cellule tumorali per “insegnare” alle cellule T cosa cercare.
“Aggiungendo diversi anticorpi al linfonodo artificiale, abbiamo la capacità di controllare ciò che le cellule T vengono attivate per cercare”, afferma Livingston.
Il linfonodo artificiale risultante ha una dimensione di circa 150 micron, circa il doppio della larghezza di un capello umano. È abbastanza piccolo da rimanere sotto la pelle e abbastanza grande da evitare di essere spazzato via nel flusso sanguigno.
“Un vantaggio di questo approccio rispetto ad altre terapie cellulari come CAR-T è il minor numero di passaggi di produzione”, afferma Schneck, professore di patologia, medicina e oncologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine, direttore della Johns Hopkins University. Center for Translational Immunoengineering e membro dell’Institute for Cell Engineering, del Kimmel Cancer Center e dell’Institute for Nanobiotechnology.
Le attuali terapie cellulari richiedono l’estrazione di cellule T da un paziente, la loro manipolazione all’esterno del corpo per riconoscere un particolare tipo di cancro e la loro reiniezione nel paziente. “Nel nostro approccio, iniettiamo cellule T insieme a un linfonodo artificiale e le cellule T vengono preparate e istruite dal linfonodo artificiale all’interno del corpo. Quindi, le cellule T possono viaggiare ovunque per distruggere le cellule tumorali, ” dice Schneck, che ha guidato il gruppo di ricerca, insieme a Hai-Quan Mao, Ph.D., direttore del Nanobiotechnology Institute della Johns Hopkins.
Livingston, Schneck e il gruppo di ricerca hanno testato il linfonodo artificiale in topi a cui erano stati impiantati melanomi o tumori del colon. Sei giorni dopo l’impianto dei tumori, i topi hanno ricevuto iniezioni di linfonodi artificiali e cellule T.
Il team della Johns Hopkins ha confrontato questi topi con quelli che hanno ricevuto il solo linfonodo artificiale, quelli che hanno ricevuto solo cellule T (che non sono state attivate dal linfonodo artificiale) e quelli che hanno ricevuto cellule T in combinazione con una classe di farmaci immunoterapici chiamati anti -PD-1.
Nove giorni dopo, i topi con melanomi e tumori del colon che avevano ricevuto una combinazione di linfonodo artificiale, cellule T e farmaco anti-PD-1 avevano i migliori tassi di sopravvivenza (tre dei sette topi erano ancora vivi a 33 giorni), rispetto ad altri gruppi che vivevano solo fino a circa 26 giorni. Questo gruppo di topi aveva anche il tasso di crescita del cancro più lento. Ci sono voluti dai cinque ai dieci giorni in più perché i loro tumori raddoppiassero le dimensioni rispetto agli altri gruppi.
Gli scienziati hanno anche scoperto che il linfonodo artificiale attira un afflusso di altre cellule immunitarie e agisce come una “nicchia immunologicamente attiva” per aiutare a stimolare ulteriormente il sistema immunitario. Quando le cellule T sono state iniettate nei topi accanto al linfonodo artificiale, il numero di cellule T è cresciuto fino a nove volte di più.
Livingston afferma che l’approccio dei linfonodi artificiali è diverso da un vaccino contro il cancro, che in genere attiva una cellula dendritica, un componente del sistema immunitario che insegna alle cellule T cosa cercare. Le persone affette da cancro spesso sviluppano cellule dendritiche malfunzionanti e il linfonodo artificiale salta la cellula dendritica per attivare direttamente le cellule T.
Il gruppo di ricerca prevede di condurre ulteriori studi di laboratorio per aggiungere più molecole di segnalazione immunitaria al linfonodo e reclutare più cellule immunitarie dell’ospite nell’ambiente del linfonodo artificiale.
“Abbiamo unito le discipline della scienza dei materiali e dell’immunologia per creare una potenziale terapia che formi una propria comunità immunologica, una sorta di farmaco vivente”, afferma Schneck.
Gli scienziati promuovono la creazione di “linfonodi artificiali” per combattere il cancro e altre malattie
In uno studio dimostrativo sui topi, gli scienziati della Johns Hopkins Medicine riportano la creazione di un gel specializzato che agisce come un linfonodo per attivare e moltiplicare con successo le cellule T del sistema immunitario che combattono il cancro. Il lavoro avvicina gli scienziati, dicono, all’iniezione di tali linfonodi artificiali nelle persone e all’attivazione delle cellule T per combattere le malattie.
Negli ultimi anni, un’ondata di scoperte ha fatto avanzare nuove tecniche per utilizzare le cellule T, un tipo di globuli bianchi, nel trattamento del cancro . Per avere successo, le cellule devono essere preparate, o istruite, a individuare e reagire alle bandiere molecolari che punteggiano le superfici delle cellule tumorali. Il compito di educare le cellule T in questo modo avviene tipicamente nei linfonodi , piccole ghiandole a forma di fagiolo presenti in tutto il corpo che ospitano le cellule T. Ma nei pazienti affetti da cancro e da disturbi del sistema immunitario, il processo di apprendimento è difettoso o non avviene.
Per affrontare tali difetti, l’attuale terapia di potenziamento delle cellule T richiede che i medici rimuovano le cellule T dal sangue di un paziente affetto da cancro e reiniettano le cellule nel paziente dopo l’ingegneria genetica o l’attivazione delle cellule in un laboratorio in modo che riconoscano il cancro. bandiere molecolari collegate.
Uno di questi trattamenti, chiamato terapia CAR-T, è costoso e disponibile solo presso centri specializzati con laboratori capaci del complicato compito di ingegnerizzare le cellule T. Inoltre, in genere occorrono dalle sei alle otto settimane per coltivare le cellule T nei laboratori e, una volta reintrodotte nell’organismo, le cellule non durano a lungo nel corpo del paziente, quindi gli effetti del trattamento possono essere di breve durata .
Il nuovo lavoro, riportato il 10 aprile sulla rivista Advanced Materials , è un tentativo degli scienziati della Johns Hopkins di trovare un modo più efficiente di ingegnerizzare le cellule T.
“Crediamo che l’ambiente delle cellule T sia molto importante. La biologia non si manifesta sui piatti di plastica; avviene nei tessuti”, afferma John Hickey, Ph.D. candidato in ingegneria biomedica presso la Johns Hopkins University School of Medicine e primo autore del rapporto di studio.
Per rendere l’ambiente delle cellule T ingegnerizzate più biologicamente realistico, Hickey, lavorando con i suoi mentori Hai-Quan Mao, Ph.D., direttore associato del Johns Hopkins Institute for NanoBioTechnology e Jonathan Schneck, MD, Ph.D., professore di patologia, medicina e oncologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine, hanno provato a utilizzare un polimero gelatinoso, o idrogel, come piattaforma per le cellule T. Sull’idrogel, gli scienziati hanno aggiunto due tipi di segnali che stimolano e “insegnano” alle cellule T a concentrarsi su bersagli estranei da distruggere.
Nei loro esperimenti, le cellule T attivate su idrogel hanno prodotto il 50% in più di molecole chiamate citochine, un marcatore di attivazione, rispetto alle cellule T tenute su piastre di coltura in plastica.
Poiché gli idrogel possono essere prodotti su ordinazione, gli scienziati della Johns Hopkins hanno creato e testato una gamma di idrogel, dalla sensazione molto morbida di una singola cellula alla qualità più rigida di un linfonodo ricco di cellule.
“Una delle scoperte sorprendenti è stata che le cellule T preferiscono un ambiente molto morbido, simile alle interazioni con le singole cellule, rispetto a un tessuto densamente imballato”, afferma Schneck.
Più dell’80% delle cellule T sulla superficie morbida si sono moltiplicate, rispetto a nessuna delle cellule T sul tipo più solido di idrogel.
Quando il team della Johns Hopkins ha messo le cellule T su un morbido idrogel, ha scoperto che le cellule T si moltiplicavano da poche cellule a circa 150.000 cellule, sufficienti per la terapia del cancro, entro sette giorni. Al contrario, quando gli scienziati hanno utilizzato altri metodi convenzionali per stimolare ed espandere le cellule T, sono stati in grado di coltivare solo 20.000 cellule entro sette giorni.
Nella successiva serie di esperimenti, gli scienziati hanno iniettato le cellule T ingegnerizzate negli idrogel morbidi o nelle piastre di coltura in plastica in topi affetti da melanoma, una forma letale di cancro della pelle. I tumori nei topi con cellule T coltivate su idrogel sono rimasti stabili in termini di dimensioni e alcuni topi sono sopravvissuti oltre i 40 giorni. Al contrario, i tumori crescevano nella maggior parte dei topi a cui erano state iniettate cellule T coltivate in piastre di plastica, e nessuno di questi topi viveva oltre i 30 giorni.
Mentre perfezioniamo l’idrogel e replichiamo le caratteristiche essenziali dell’ambiente naturale, compresi i fattori di crescita chimici che attraggono le cellule T che combattono il cancro e altri segnali, alla fine saremo in grado di progettare linfonodi artificiali per una terapia rigenerativa basata sull’immunologia”, dice Schneck, membro del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
Gli scienziati hanno depositato brevetti relativi alla tecnologia dell’idrogel descritta nel loro rapporto.
