I pazienti con alcuni tipi di linfomi che diventano resistenti ai trattamenti standard possono trarre beneficio da una terapia che i ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison stanno valutando dopo aver scoperto un processo chiave che alimenta la resistenza dei tumori del sangue ai farmaci attuali.
La scoperta è stata recentemente dettagliata nella rivista Blood.
La soluzione per trattare i linfomi resistente alle terapie
Un trattamento efficace, finché non lo è più: il team dell’UW-Madison ha cercato di capire perché alcuni pazienti con alcuni linfomi non Hodgkin che hanno origine nei globuli bianchi chiamati cellule B sviluppano resistenza ai farmaci che sono diventati uno standard di cura per la malattia.
I pazienti con tumori maligni a cellule B, compreso il linfoma a cellule mantellari e i linfomi diffusi a grandi cellule B, spesso vedono il loro cancro inizialmente rispondere bene ai trattamenti che includono farmaci chiamati inibitori della tirosina chinasi di Bruton o inibitori BTK.
Gli inibitori di BTK, compreso il farmaco comunemente usato ibrutinib, bloccano la via di segnalazione delle cellule B. Ciò è utile per il trattamento dei linfomi a cellule B perché i tumori insorgono quando questa via di segnalazione non funziona correttamente, portando alla produzione incontrollata di cellule B. Gli inibitori BTK cortocircuitano questa sovrapproduzione.
La maggior parte dei pazienti che rispondono a questi farmaci hanno una ricaduta dopo forse uno o due anni di trattamento. Questo è un grosso problema”, afferma Lixin Rui, professore di ematologia, oncologia medica e cure palliative presso la School of Medicine and Public dell’Università del Wisconsin. Salute, che ha guidato la ricerca.
Identificazione di un nuovo meccanismo di resistenza: i ricercatori hanno cercato di capire perché e come gli inibitori di BTK spesso smettono di essere efficaci e Rui e i suoi colleghi hanno studiato specificamente la resistenza contro ibrutinib.
Ibrutinib è diventato il primo inibitore della BTK approvato per il trattamento dei linfomi a cellule B nel 2013 e rimane uno dei farmaci più prescritti della classe per l’uso contro i tumori.
Il team dell’UW-Madison ha eseguito analisi genetiche e farmacologiche che hanno implicato un singolo gene nello sviluppo della resistenza a ibrutinib. Il gene è responsabile della produzione di una proteina nota come risposta precoce alla crescita 1, o EGR1.
La proteina EGR1 svolge una serie di funzioni biologiche, inclusa la regolazione della proliferazione cellulare. Rui e i suoi colleghi hanno scoperto che le cellule B maligne resistenti a ibrutinib esaminate mostravano geni EGR1 più attivi rispetto alle cellule che non erano resistenti al farmaco.
Questa attività è diventata ancora più pronunciata in seguito al trattamento con ibrutinib, poiché EGR1 ha promosso una cascata di cambiamenti nel metabolismo delle cellule, aumentandone l’energia.
Questo è un nuovo meccanismo che abbiamo identificato”, afferma Rui. “L’EGR1 può promuovere una maggiore produzione di energia nelle cellule di linfomi resistenti e, pertanto, promuove la resistenza ai farmaci.”
Superare la recidiva: capire come le cellule B cancerose acquisiscono resistenza agli inibitori della BTK come ibrutinib era solo una parte dell’obiettivo del team dell’UW-Madison, che sta cercando nuovi trattamenti efficaci per i pazienti con linfoma che hanno avuto una ricaduta grazie alla resistenza ai farmaci.
Nello stesso studio, Rui e i suoi colleghi hanno testato un nuovo regime terapeutico volto a contrastare l’iperattività di EGR1. Il team è approdato a un trattamento sperimentale che coinvolge due farmaci che abbassano il metabolismo cellulare: la metformina, utilizzata per trattare il diabete di tipo 2, e un farmaco più recente chiamato IM156.
In combinazione, questi due farmaci hanno effettivamente rallentato la crescita delle cellule di linfomi resistenti a ibrutinib nei modelli murini con linfomi a cellule B resistenti ai farmaci.
Alla fine, Rui spera che il trattamento sperimentale possa arrivare agli studi clinici su pazienti umani. “Voglio sempre che i risultati del mio laboratorio vengano trasferiti alla clinica”, afferma Rui. “Se i pazienti potessero trarre beneficio da questa ricerca, sarebbe molto gratificante.”
Attaccare i linfomi alla fonte
I linfomi non Hodgkin sono tumori che colpiscono i globuli bianchi del sistema immunitario chiamati linfociti B o cellule B. Come le cellule di tutti i tumori, le cellule B iniziano a crescere senza controllo, creando tumori nei linfonodi, nella milza o in altri tessuti. Solo nel 2010 si stima che i linfomi non Hodgkin abbiano causato 210.000 decessi in tutto il mondo.
Una delle forze trainanti dei linfomi non Hodgkin è l’eccessiva attivazione di un recettore sulla superficie delle cellule B. Questo recettore normalmente stimola la crescita delle cellule B solo quando è necessario, ma nei linfomi non Hodgkin il segnale di crescita è costantemente attivo, facendo sì che le cellule B crescano in modo incontrollabile.
Per bloccare questo segnale, recenti studi clinici si sono concentrati sull’inibizione dell’attivazione del recettore delle cellule B come trattamento per i pazienti con linfomi non Hodgkin, ma con successo variabile. Ad esempio, un farmaco chiamato ibrutinib è stato testato in studi clinici per il trattamento di una forma aggressiva di linfomi non Hodgkin, il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).
Ibrutinib blocca l’enzima BTK (tirosina chinasi di Bruton), coinvolto nella maturazione e nell’attivazione delle cellule B come parte della via di segnalazione del recettore delle cellule B. Sfortunatamente, la risposta a ibrutinib è stata limitata solo a un sottogruppo di pazienti con DLBCL.
Il laboratorio di Elisa Oricchio dell’EPFL ha ora condotto uno studio per identificare i meccanismi di resistenza a ibrutinib. Utilizzando cellule tumorali di pazienti affetti da DLBCL, gli scienziati hanno scoperto che l’inattivazione di BTK nei tumori resistenti innesca l’eccessiva attivazione di segnali alternativi che promuovono la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali.
Per prevenire questo meccanismo di resistenza e bloccare alla radice la segnalazione del recettore delle cellule B, Elena Battistello, la dottoranda che ha guidato questo progetto, ha preso di mira i tre enzimi (LYN, FYN e BLK) che avviano la propagazione dei segnali.
Gli scienziati hanno scoperto che il blocco di questi enzimi con un farmaco chiamato masitinib ha completamente asportato i segnali pro-tumorigenici del recettore delle cellule B. Inoltre, masitinib ha fortemente compromesso la crescita del tumore in tutti i tessuti derivati da pazienti con DLBCL testati dal team.
Gli autori, che stanno ora pianificando di iniziare studi clinici basati su questo studio, affermano che i tre enzimi possono rappresentare bersagli terapeutici promettenti per un gruppo ampio e diversificato di pazienti con DLBCL.
Medicina di precisione per il tipo più comune di linfomi
Uno studio clinico ha dimostrato che i pazienti con uno specifico sottotipo molecolare di linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) hanno maggiori probabilità di rispondere al farmaco ibrutinib (Imbruvica) rispetto ai pazienti con un altro sottotipo molecolare della malattia. Lo studio è apparso online su Nature Medicine.
In questo studio di fase II, i pazienti con il sottotipo di DLBCL simile a cellule B attivato (ABC) avevano maggiori probabilità di rispondere a ibrutinib rispetto ai pazienti con il sottotipo di DLBCL simile a cellule B del centro germinale (GCB). Lo studio è stato condotto congiuntamente dal National Cancer Institute (NCI), che fa parte del National Institutes of Health, e da Pharmacyclics, Sunnyvale, California.
I linfomi sono causati da una proliferazione anomala dei globuli bianchi e possono manifestarsi a qualsiasi età. Il DLBCL è una forma aggressiva di linfoma che cresce rapidamente ma è potenzialmente curabile. La malattia rappresenta circa il 30% dei linfomi di nuova diagnosi negli Stati Uniti.
Diversi anni fa, gli scienziati dell’NCI hanno identificato i due sottotipi principali di DLBCL sulla base di modelli caratteristici di attività genetica all’interno delle cellule dei linfomi. La scoperta di questi sottotipi ha suggerito ai ricercatori che si potrebbero sviluppare trattamenti mirati per ciascun sottotipo.
Basandosi su questo lavoro, lo studio ha arruolato 80 pazienti affetti da DLBCL che avevano avuto una recidiva o che non avevano risposto al trattamento precedente. Tutti i pazienti hanno ricevuto ibrutinib. Le risposte tumorali sono state osservate nel 25% dei pazienti in totale, inclusi otto pazienti con risposte complete e 12 con risposte parziali.
Per l’intera popolazione dello studio, dopo un follow-up mediano di 11,5 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione (il tempo fino al peggioramento della malattia) e la sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 1,6 mesi e 6,4 mesi.
Un’analisi basata sul sottotipo di malattia ha mostrato che ibrutinib ha prodotto risposte complete o parziali nel 37% (14 su 38) dei pazienti con DLBCL ABC ma solo nel 5% (1 su 20) dei pazienti con DLBCL GCB. Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno concluso che, per futuri studi clinici che coinvolgono ibrutinib, la firma del gene ABC DLBCL potrebbe essere utilizzata per identificare i pazienti che avrebbero maggiori probabilità di rispondere al farmaco.
Il DLBCL ha origine dalle cellule B, che svolgono un ruolo cruciale nella risposta immunitaria del corpo. Il bersaglio di ibrutinib, un enzima chiamato tirosina chinasi di Bruton (BTK), è un componente chiave della segnalazione del recettore delle cellule B.
Lo studio fornisce la prima prova clinica che i tumori ABC ma non quelli GBC possono produrre segnali anomali dei recettori delle cellule B che promuovono la sopravvivenza delle cellule tumorali attivando BTK, spiegando così la sensibilità dei tumori ABC a ibrutinib.
“Studi clinici come questo sono fondamentali per tradurre le scoperte molecolari di base in terapie efficaci”, ha affermato Louis Staudt, MD, Ph.D., NCI Center for Cancer Genomics, che ha co-diretto lo studio e ha scoperto il ruolo del recettore delle cellule B segnalazione in ABC DLBCL. Il co-leader dello studio Wyndham Wilson, MD, Ph.D., Centro per la ricerca sul cancro dell’NCI, ha aggiunto: “Questo è il primo studio clinico a dimostrare l’importanza della medicina di precisione nei linfomi”.
Sulla base dei risultati di questo studio, Janssen Pharmaceuticals, Titusville, New Jersey, in collaborazione con i Drs. Wilson e Staudt. (ClinicalTrials.gov NCT01855750). Questa è la prima volta che uno studio di fase III è stato progettato per arruolare selettivamente pazienti con un particolare sottotipo molecolare di DLBCL.
L’obiettivo dello studio è determinare se l’aggiunta di ibrutinib alla chemioterapia standard può aumentare il tasso di guarigione dei pazienti affetti da DLBCL ABC.
Ibrutinib è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento di alcuni pazienti affetti da diversi altri tumori, tra cui il linfoma mantellare , la leucemia linfocitica cronica e la macroglobulinemia di Waldenström.
Nuovo farmaco efficace nel superare la resistenza a ibrutinib nei linfoni mantellari
Uno studio presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas ha dimostrato come un farmaco a piccola molecola scoperto presso l’istituto può aiutare a superare la resistenza al trattamento con ibrutinib nei pazienti affetti da linfoma mantellare.
Il farmaco, IACS-10759, è stata la prima terapia ad essere sviluppata dall’ideazione alla sperimentazione clinica dalla divisione Therapeutics Discovery di MD Anderson, un esclusivo motore di scoperta di farmaci creato per rispondere alle esigenze insoddisfatte dei pazienti. IACS-10759 è attualmente in fase di sperimentazione clinica per la leucemia mieloide acuta , nonché per i tumori solidi e il linfoma.
I risultati di uno studio che esplora l’efficacia del farmaco nel linfoma mantellare resistente a ibrutinib sono stati pubblicati su Science Translational Medicine .
Lo studio ha esplorato il legame tra riprogrammazione metabolica e crescita delle cellule tumorali , metastasi e resistenza terapeutica, utilizzando tre diversi modelli murini di xenotrapianto derivati dal paziente e l’analisi genomica dei campioni.
La riprogrammazione metabolica è un segno distintivo emergente della biologia tumorale in cui le cellule tumorali si evolvono per fare affidamento su due processi metabolici chiave – glicolisi e fosforilazione ossidativa (OXPHOS) – per supportare la loro crescita e sopravvivenza.
“Per studiare gli effetti terapeutici di IACS-10759, abbiamo sviluppato un modello murino di linfoma a cellule B resistente a ibrutinib utilizzando cellule tumorali isolate dal liquido cerebrospinale di un paziente che non ha risposto a più terapie incluso ibrutinib”, ha affermato Michael Wang, MD, professore di linfoma e mieloma e responsabile dello studio.
“Abbiamo dimostrato che la riprogrammazione metabolica verso OXPHOS e la glutaminolisi è associata alla resistenza terapeutica a ibrutinib nel linfoma a cellule mantellari, un linfoma incurabile a cellule B con scarsi risultati clinici. L’inibizione di OXPHOS con IACS-10759 determina una marcata inibizione della crescita in vivo e in vitro in modelli di cancro derivati dal paziente resistenti a ibrutinib.”
Gli studi clinici a livello nazionale si sono concentrati sulla via PI3K/AKT/mTOR nel linfoma recidivante e/o refrattario, ma il successo clinico finora è stato limitato.
Il team di Wang ha dimostrato che la glutaminolisi e OXPHOS sembrano essere un importante percorso del metabolismo energetico nelle cellule di linfoma mantellare resistenti a ibrutinib.
Ibrutinib è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2013 per il trattamento del linfoma mantellare recidivante/refrattario ed è ora utilizzato come terapia di prima linea. Il farmaco ha dimostrato attività antitumorale con un tasso di risposta globale del 68% e una durata di sopravvivenza mediana di 18 mesi.
Dato che il tasso di sopravvivenza a un anno è del 22% dopo la recidiva con ibrutinib, secondo il co-autore senior Linghua Wang, Ph.D., assistente professore di Medicina Genomica, c’è un urgente bisogno di identificare opzioni terapeutiche alternative per il linfoma mantellare. , il quale ha affermato che lo studio “garantisce lo sfruttamento delle vie metaboliche attive del cancro, in particolare OXPHOS e glutaminolisi, per migliorare i risultati clinici per il linfoma mantellare e altri linfomi”.
Sono in corso ulteriori indagini ed è in corso uno studio di fase I sul linfoma che includerà una coorte resistente a ibrutinib.
