Secondo uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, gli scienziati della Northwestern Medicine hanno scoperto i meccanismi molecolari alla base dello sviluppo della valvola linfatica, una scoperta che potrebbe rivelarsi utile nel trattamento del linfedema.
Scoperti i meccanismi molecolari alla base del linfedema
Il linfedema, una patologia cronica che causa gonfiore localizzato, non ha cura e colpisce una persona su 100.000 negli Stati Uniti, secondo il National Institutes of Health.
Nello studio, i ricercatori hanno cercato di capire in che modo le mutazioni genetiche precedentemente associate al linfedema contribuiscano alla malattia, ha affermato la dottoressa Susan Quaggin, presidente, e professoressa di medicina Irving S. Cutter, autore principale dello studio.
“Il linfedema è una condizione clinica comune e debilitante”, ha affermato Quaggin. “Lo studio è stato progettato per svelare le molecole e i percorsi responsabili del corretto sviluppo di un sistema linfatico funzionale: l’interruzione dello sviluppo linfatico provoca il linfedema”.
Ricerche precedenti hanno individuato le mutazioni nei geni PIEZO1, ANGPT2 e TIE1 come potenziali responsabili del linfedema.
Nello studio attuale, i ricercatori hanno studiato topi privi di questi geni per comprendere meglio come si sviluppa un sistema linfatico sano e come le variazioni genetiche possono portare al linfedema.
Nello studio attuale, i ricercatori hanno studiato topi privi di questi geni per comprendere meglio come si sviluppa un sistema linfatico sano e come le variazioni genetiche possono portare al linfedema.
Eseguendo il sequenziamento dell’RNA sui topi abbinato a studi basati sulle cellule, i ricercatori hanno osservato che l’attivazione di PIEZO1 nelle cellule endoteliali linfatiche determinava una rapida esocitosi, ovvero il processo di fusione delle vescicole con la membrana plasmatica e rilascio del loro contenuto, tra cui il ligando del fattore di crescita linfatico, Angiopoietina-2, all’esterno della cellula.
I ricercatori hanno anche osservato che questa attivazione aumentava la segnalazione nei geni associati al linfedema e induceva le cellule a esportare FOXO1, una proteina nota per reprimere la formazione delle valvole linfatiche.
Nel complesso, i risultati forniscono informazioni sulla regolazione genetica della funzione linfatica e sui percorsi molecolari coinvolti nel linfedema, ha affermato Quaggin.
“Abbiamo identificato un nuovo percorso molecolare che ha evidenziato come segnali meccanici o fisici possano innescare lo sviluppo di valvole linfatiche nel posto giusto e al momento giusto, proprio nel punto in cui è probabile che ci sia un segnale che le forze fisiche richiedono la formazione di una valvola”, ha affermato Quaggin, che dirige anche il Feinberg Cardiovascular and Renal Research Institute.
Ora Quaggin e il suo laboratorio concentreranno la loro attenzione sullo studio di questo percorso nello sviluppo dei vasi sanguigni, ha affermato.
“Stiamo ora studiando se questo percorso sia valido anche nello sviluppo dei vasi sanguigni e ibridi, in particolare nello sviluppo di un vaso unico nella parte anteriore dell’occhio noto come canale di Schlemm, che è un vaso simile a quello linfatico”, ha affermato Quaggin, che è anche membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University.
“Il motivo per cui è importante esplorare il canale di Schlemm è dovuto al ruolo fondamentale che questo vaso svolge nel controllo della pressione nell’occhio e nella prevenzione dello sviluppo del glaucoma.”
Un nuovo gene coinvolto nel linfedema primario
Il laboratorio di genetica molecolare umana del de Duve Institute (UCLouvain), diretto dal professor Miikka Vikkula, ha recentemente identificato mutazioni in un nuovo gene, ANGPT2, responsabile del linfedema primario. Insieme al Wihuri Research Institute e al suo direttore, il professor Kari Alitalo presso l’Università di Helsinki, i laboratori hanno potuto dimostrare come queste mutazioni causano la malattia.
“Le mutazioni determinano la perdita della normale funzione della proteina ANGPT2 che è nota per svolgere un ruolo nella maturazione dei vasi linfatici e sanguigni. Questa importante scoperta apre possibilità per lo sviluppo di trattamenti migliorati del linfedema”, spiega il professor Alitalo.
Il linfedema è una malattia cronica fortemente invalidante che deriva da uno sviluppo o una funzione anomala del sistema linfatico. Nei pazienti, la linfa viene drenata male dai tessuti e quindi si accumula nelle estremità, causando gonfiore e fibrosi, limitando la mobilità della parte del corpo interessata e aumentando la probabilità di infezioni. Il linfedema può essere primario, che non ha una causa sottostante nota, o secondario, quando deriva da vasi linfatici rimossi o danneggiati, ad esempio dopo un intervento chirurgico, un’infezione o un trattamento per il cancro. Il linfedema primario è spesso ereditario.
Il team del de Duve Institute con la sua vasta rete internazionale di collaboratori, tra cui il Center for Vascular Anomalies e il Center for Medical Genetics dell’ospedale Saint-Luc di Bruxelles, ha raccolto campioni da quasi 900 pazienti affetti da linfedema primario, raccogliendo anche campioni dai loro familiari. Utilizzando il sequenziamento dell’intero esoma (ovvero il sequenziamento di tutte le parti codificanti dei geni nel genoma), sono state scoperte mutazioni in ANGPT2 in pazienti affetti da linfedema di cinque famiglie.
L’ANGPT2 codifica la proteina angiopoietina 2, un fattore di crescita che si lega ai recettori nei vasi sanguigni e linfatici , identificati per la prima volta nel laboratorio del professor Alitalo.
“È stato già dimostrato in precedenza che l’ANGPT2 influenza lo sviluppo linfatico nei topi, ma questa è la prima volta che si è scoperto che le mutazioni di questo gene causano linfedema negli esseri umani”, afferma il professor Alitalo.
Tra le mutazioni identificate, una cancella una copia dell’intero gene, mentre le altre quattro sono sostituzioni di amminoacidi. I ricercatori hanno dimostrato che tre dei mutanti non vengono secreti correttamente dalle cellule che normalmente producono la proteina, e questo diminuisce anche la secrezione della proteina prodotta dall’allele normale rimanente. Quindi, le mutazioni hanno avuto un cosiddetto effetto dominante negativo. Il quarto mutante era iperattivo nell’indurre una maggiore proliferazione dei vasi linfatici dilatati. Questo mutante ha dimostrato un legame alterato con l’integrina.
Le mutazioni che hanno causato il linfedema primario nei pazienti hanno fornito importanti informazioni sulla funzione della proteina ANGPT2 e sui meccanismi che portano al linfedema.
In Europa, oltre 1 milione di persone sono affette da linfedema. La terapia è limitata al massaggio linfatico manuale ripetuto e all’uso di indumenti compressivi destinati a ridurre il gonfiore dei tessuti. In alcuni casi, la chirurgia può essere utile. Un altro fattore di crescita dei vasi linfatici , VEGF-C, è attualmente sottoposto a sperimentazione clinica in combinazione con la chirurgia per il trattamento del linfedema in pazienti i cui linfonodi nell’ascella sono stati rimossi a causa di metastasi del cancro al seno. Finora, non esiste una cura per il linfedema e si risolve o migliora con il tempo solo in una minoranza di casi.
“Identificare le cause genetiche è fondamentale per una migliore gestione della malattia. Rende possibile una diagnosi più precisa e affidabile, laddove oggi molte persone affette dalla malattia non vengono ancora diagnosticate. Come dimostra lo studio appena pubblicato, la ricerca sul linfedema porta a comprendere i meccanismi cellulari sottostanti, che potrebbero essere obiettivi per lo sviluppo di nuove terapie”, afferma il professor Alitalo.
Un altro modo per rilevare il linfedema
La spettroscopia di bioimpedenza (BIS) è una tecnologia non invasiva che misura la quantità di fluido in un arto. Funziona inviando corrente elettrica di basso livello attraverso il braccio o la gamba e misurando la resistenza alla corrente (impedenza).
In questo modo, il BIS può rilevare il linfedema, un gonfiore causato da un blocco del sistema linfatico che si verifica in un quinto delle pazienti dopo un trattamento per il cancro al seno .
Il linfedema correlato al trattamento del cancro al seno (BCRL) è stato rilevato in modo efficace utilizzando l’elettrodo a doppia linguetta BIS. Paula Donahue, DPT, MBA, e colleghi hanno testato se gli elettrodi a linguetta singola, che sono significativamente meno costosi e facilmente reperibili nella maggior parte dei centri medici e delle cliniche ambulatoriali, possono fornire misurazioni BIS coerenti nei pazienti con BCRL e nei controlli.
In un articolo pubblicato sulla rivista Lymphatic Research and Biology , hanno dimostrato che gli elettrodi a linguetta singola forniscono risultati simili a quelli a doppia linguetta per le misurazioni BIS quando il posizionamento dell’elettrodo a linguetta singola è coerente con quello degli elettrodi a doppia linguetta.
