I ricercatori dell’Università del Texas a El Paso hanno identificato un nuovo composto farmaceutico che uccide con successo le cellule tumorali della leucemia e del linfoma, aprendo potenzialmente la strada a nuove forme di terapia. Renato Aguilera, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Scienze Biologiche, è il ricercatore principale del progetto che ha identificato il composto promettente, chiamato tiofene F-8.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista PLOS One.
Tiofene F-8: ecco come combatte leucemia e linfoma
“L’obiettivo principale della mia ricerca è scoprire nuovi farmaci antitumorali che possano eventualmente trattare diversi tipi di cancro come la leucemia”, ha spiegato Aguilera. “Questa ricerca non solo ha avuto risultati sorprendenti, ma ha anche portato alla formazione di cinque studenti di dottorato che ora lavorano come borsisti post-dottorato nei laboratori di ricerca di tutta la nazione.”
La leucemia è un cancro delle cellule del sangue mentre il linfoma è un cancro del sistema immunitario. Nell’ambito della ricerca sul potenziale trattamento di questi tumori, il laboratorio di Aguilera ha esaminato i composti farmaceutici per determinarne l’impatto su vari tipi di cellule tumorali.
Le aziende farmaceutiche generano milioni di composti e la loro gamma completa di usi è spesso poco chiara o sconosciuta, ha affermato Aguilera. Alcune di queste aziende vendono i composti generati come librerie chimiche, che ricercatori come Aguilera possono poi studiare per determinare l’effetto preciso dei composti sulle cellule umane.
“La parte più difficile di questo tipo di ricerca è capire cosa fa esattamente un farmaco”, ha affermato Aguilera, che ricopre anche il ruolo di direttore del Research Infrastructure Core del Border Biomedical Research Center di UTEP.
Nell’ambito del progetto, il team UTEP ha testato 1.300 diversi composti su colture di cellule tumorali umane. Il tiofene F-8 ha avuto molto successo nell’indurre la morte cellulare programmata nelle cellule della leucemia e del linfoma, inviando essenzialmente un messaggio alle cellule inducendole ad uccidersi e inibendo la crescita di nuove cellule tumorali .
Mia Swain, Ph.D., ha contribuito a scoprire e condurre ricerche sul tiofene F-8 come studentessa di dottorato presso UTEP. Swain si è laureato alla UTEP nel dicembre del 2022 con un dottorato in scienze biologiche ed è attualmente ricercatore post-dottorato presso il Texas Tech University Health Sciences Center El Paso.
“Impegnarsi in una scoperta così rivoluzionaria è stato davvero appagante”, ha affermato Swain. “Il potenziale del composto di funzionare in combinazione con le terapie esistenti potrebbe cambiare la vita dei pazienti affetti da leucemia e linfoma”.
Il team UTEP continuerà a studiare l’efficacia del tiofene F-8. Se il farmaco avrà successo in ulteriori test, ha detto Aguilera, le aziende farmaceutiche potrebbero un giorno avviare studi clinici per determinare l’effetto del composto sui pazienti.
In una ricerca precedente, I ricercatori della Rice University e dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno scoperto potenziali nuovi farmaci che agiscono in sinergia con altri farmaci per sferrare un duello mortale alla leucemia.
I potenziali farmaci sono ancora lontani anni dalla sperimentazione su pazienti affetti da leicet, ma uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Leukemia evidenzia la loro promessa e i metodi innovativi che hanno portato alla loro scoperta.
In studi precedenti, i gruppi di ricerca della biochimica della Rice Natasha Kirienko e della medico-scienziata MD Anderson Marina Konopleva hanno esaminato circa 45.000 composti di piccole molecole per trovarne alcuni che prendessero di mira i mitocondri.
Nel nuovo studio, hanno scelto otto dei composti più promettenti, identificato tra cinque e 30 analoghi strettamente correlati per ciascuno e condotto decine di migliaia di test per determinare sistematicamente quanto tossico fosse ciascun analogo per le cellule leucemiche , sia quando somministrato singolarmente che in combinazione con i farmaci chemioterapici esistenti come la doxorubicina.
“Una delle grandi sfide è stata quella di stabilire condizioni e dosi ottimali per i test sia sulle cellule tumorali che su quelle sane “, ha affermato l’autrice principale dello studio Svetlana Panina, ricercatrice presso l’Università del Texas ad Austin che ha condotto la ricerca durante i suoi studi post-dottorato alla Rice.
“I risultati del nostro test di citotossicità pubblicato in precedenza sono stati utili, ma si sa molto poco su questi composti di piccole molecole. Nessuno di essi è stato descritto in modo approfondito in altri studi e abbiamo dovuto essenzialmente iniziare da zero per determinare quanto utilizzarne, quello che fanno nelle cellule, tutto. Tutte le dosi e le condizioni di trattamento hanno dovuto essere aggiustate attraverso molteplici esperimenti preliminari.”
In un lavoro precedente, il laboratorio di Kirienko aveva mostrato che gli otto composti prendevano di mira i macchinari per la produzione di energia all’interno delle cellule chiamate mitocondri. Da dozzine a migliaia di mitocondri sono al lavoro ogni minuto in ogni cellula vivente e, come tutte le macchine, si consumano con l’uso. Gli otto composti inducono la mitofagia, la routine di pulizia che le cellule utilizzano per smantellare e riciclare i mitocondri che hanno superato il loro periodo migliore.
Durante i periodi di stress estremo, le cellule possono temporaneamente rinunciare alla mitofagia per ottenere una spinta energetica di emergenza. Il cancro è noto per dirottare questo tipo di programmi per alimentare una crescita patologica. Ad esempio, ricerche precedenti hanno dimostrato che le cellule leucemiche hanno mitocondri molto più danneggiati rispetto alle cellule sane e sono anche più sensibili al danno mitocondriale rispetto alle cellule sane.
Kirienko e Konopleva ritenevano che i farmaci che inducono la mitofagia potrebbero indebolire le cellule leucemiche e renderle più suscettibili alla chemioterapia.
Abbiamo ipotizzato che, se attivano la mitofagia, potrebbero essere particolarmente tossici per la leucemia”, ha affermato Kirienko, autore corrispondente del nuovo studio. “E in effetti, abbiamo scoperto che sei degli otto composti di piccole molecole erano mortali per la leucemia. Abbiamo quindi voluto studiarli più in profondità. Quindi abbiamo esaminato le molecole strettamente correlate e abbiamo esaminato le combinazioni.”
Quando due o più farmaci vengono somministrati in combinazione, i ricercatori possono anche somministrarli singolarmente e confrontare l’efficacia di ciascun regime.
“Esiste un numero chiamato coefficiente di sinergia che quantifica le interazioni tra i farmaci”, ha detto Kirienko. “Se il coefficiente è negativo, i farmaci sono antagonisti e agiscono l’uno contro l’altro. Zero significa nessun effetto, e i numeri positivi indicano interazioni positive. Qualunque cosa superiore a 10 è considerata sinergica.”
Natasha Kirienko e Svetlana Panina nel laboratorio della Rice University di Kirienko nel 2019. Kirienko, professore associato di bioscienze, e Panina, ex ricercatrice associata post-dottorato nel laboratorio di Kirienko, hanno collaborato con ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas per studiare il potenziale nuovi farmaci che inducono la mitofagia che potrebbero essere abbinati ad altre chemioterapie per fornire un potente uno-due alla leucemia. Credito: Jeff Fitlow/Rice University
I ricercatori della Rice University e dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno scoperto potenziali nuovi farmaci che agiscono in sinergia con altri farmaci per sferrare un duello mortale alla leucemia.
I potenziali farmaci sono ancora lontani anni dalla sperimentazione su pazienti affetti da cancro , ma uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Leukemia evidenzia la loro promessa e i metodi innovativi che hanno portato alla loro scoperta.
In studi precedenti, i gruppi di ricerca della biochimica della Rice Natasha Kirienko e della medico-scienziata MD Anderson Marina Konopleva hanno esaminato circa 45.000 composti di piccole molecole per trovarne alcuni che prendessero di mira i mitocondri. Nel nuovo studio, hanno scelto otto dei composti più promettenti, identificato tra cinque e 30 analoghi strettamente correlati per ciascuno e condotto decine di migliaia di test per determinare sistematicamente quanto tossico fosse ciascun analogo per le cellule leucemiche , sia quando somministrato singolarmente che in combinazione. con i farmaci chemioterapici esistenti come la doxorubicina.
“Una delle grandi sfide è stata quella di stabilire condizioni e dosi ottimali per i test sia sulle cellule tumorali che su quelle sane “, ha affermato l’autrice principale dello studio Svetlana Panina, ricercatrice presso l’Università del Texas ad Austin che ha condotto la ricerca durante i suoi studi post-dottorato alla Rice. . “I risultati del nostro test di citotossicità pubblicato in precedenza sono stati utili, ma si sa molto poco su questi composti di piccole molecole. Nessuno di essi è stato descritto in modo approfondito in altri studi e abbiamo dovuto essenzialmente iniziare da zero per determinare quanto utilizzarne, quello che fanno nelle cellule, tutto. Tutte le dosi e le condizioni di trattamento hanno dovuto essere aggiustate attraverso molteplici esperimenti preliminari.”
In un lavoro precedente, il laboratorio di Kirienko aveva mostrato che gli otto composti prendevano di mira i macchinari per la produzione di energia all’interno delle cellule chiamate mitocondri. Da dozzine a migliaia di mitocondri sono al lavoro ogni minuto in ogni cellula vivente e, come tutte le macchine, si consumano con l’uso. Gli otto composti inducono la mitofagia, la routine di pulizia che le cellule utilizzano per smantellare e riciclare i mitocondri che hanno superato il loro periodo migliore.
Durante i periodi di stress estremo, le cellule possono temporaneamente rinunciare alla mitofagia per ottenere una spinta energetica di emergenza. Il cancro è noto per dirottare questo tipo di programmi per alimentare una crescita patologica. Ad esempio, ricerche precedenti hanno dimostrato che le cellule leucemiche hanno mitocondri molto più danneggiati rispetto alle cellule sane e sono anche più sensibili al danno mitocondriale rispetto alle cellule sane.
Kirienko e Konopleva ritenevano che i farmaci che inducono la mitofagia potrebbero indebolire le cellule leucemiche e renderle più suscettibili alla chemioterapia.
“Abbiamo ipotizzato che, se attivano la mitofagia, potrebbero essere particolarmente tossici per le cellule leucemiche”, ha affermato Kirienko, autore corrispondente del nuovo studio. “E in effetti, abbiamo scoperto che sei degli otto composti di piccole molecole erano mortali per le cellule leucemiche. Abbiamo quindi voluto studiarli più in profondità. Quindi abbiamo esaminato le molecole strettamente correlate e abbiamo esaminato le combinazioni.”
Quando due o più farmaci vengono somministrati in combinazione, i ricercatori possono anche somministrarli singolarmente e confrontare l’efficacia di ciascun regime.
“Esiste un numero chiamato coefficiente di sinergia che quantifica le interazioni tra i farmaci”, ha detto Kirienko. “Se il coefficiente è negativo, i farmaci sono antagonisti e agiscono l’uno contro l’altro. Zero significa nessun effetto, e i numeri positivi indicano interazioni positive. Qualunque cosa superiore a 10 è considerata sinergica.”
Ad esempio, una combinazione di farmaci attualmente prescritta per la leucemia – doxorubicina e citarabina – ha un coefficiente di sinergia di 13, ha detto Kirienko. Gli esperimenti del team hanno mostrato che diversi composti che inducono la mitofagia erano significativamente più sinergici con la doxorubicina. Il più sinergico, un composto chiamato PS127B, aveva un coefficiente di 29.
“Il punto della sinergia è che ci sono concentrazioni, o dosaggi, dove un singolo farmaco non uccide”, ha detto Kirienko. “Non c’è morte delle cellule sane o della leucemia. Ma la somministrazione di quelle stesse concentrazioni in combinazione può uccidere una quantità considerevole di cellule tumorali e tuttavia non influenzare le cellule sane.”
Il team ha iniziato testando la tossicità dei composti e delle combinazioni che inducono la mitofagia contro le cellule della leucemia mieloide acuta (LMA), la forma della malattia più comunemente diagnosticata. Hanno poi testato i sei composti più efficaci nell’uccidere la LMA contro altre forme di leucemia e hanno scoperto che cinque erano efficaci anche nell’uccidere le cellule della leucemia linfoblastica acuta (LLA) e delle cellule della leucemia mieloide cronica (LMC). Studi di controllo hanno scoperto che tutti i farmaci che inducono la mitofagia causavano molti meno danni alle cellule sane.
Nei loro esperimenti finali, i ricercatori hanno testato uno dei composti più efficaci contro i mitocondri, PS127E, utilizzando una tecnica all’avanguardia chiamata modello di xenotrapianto derivato dal paziente (PDX). Nel PDX, noto anche come “esperimento clinico sui topi”, ai topi vengono impiantate cellule tumorali di un paziente affetto da leucemia.
Una volta che le cellule crescono, il topo viene esposto a un farmaco o a una combinazione di farmaci come test più vicino alle cellule dell’effetto del trattamento. I test PDX su un composto, PS127E, hanno dimostrato che era efficace nell’uccidere le cellule AML nei topi.
“Anche se questo è molto promettente, siamo ancora lontani dall’avere un nuovo trattamento da poter utilizzare in clinica”, ha detto Kirienko. “Abbiamo ancora molto da scoprire. Ad esempio, dobbiamo capire meglio come funzionano i farmaci nelle cellule. Dobbiamo perfezionare la dose che riteniamo essere la migliore e, cosa forse più importante, dobbiamo testare un’ampia varietà di farmaci. Tumori della leucemia mieloide acuta.
La leucemia mieloide acuta presenta molte varianti e dobbiamo sapere quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da questo trattamento e quali no. Solo dopo aver svolto questo lavoro, che potrebbe richiedere alcuni anni, saremo in grado di per iniziare i test sugli esseri umani.”
In Italia, secondo l’AIRC: “Secondo le stime più aggiornate, mediamente vengono diagnosticati 17,5 casi di leucemia ogni 100.000 maschi e 10,5 ogni 100.000 femmine, che si traducono in un numero stimato di circa 4.700 nuovi casi ogni anno tra gli uomini e circa 3.200 tra le donne.
In base ai dati AIRTUM (Associazione italiana registri tumori), la forma più frequente di leucemia degli adulti è la leucemia linfatica cronica a cellule B (30 per cento di tutte le leucemie), mentre la leucemia linfoblastica acuta rappresenta il 20 per cento delle forme leucemiche dell’età avanzata.
La leucemia mieloide cronica ha un’incidenza (1-2 casi annui ogni 100.000 adulti) più bassa della leucemia mieloide acuta (3,5 casi annui ogni 100.000 adulti).
Gran parte delle leucemie deriva da anomalie del DNA che vengono acquisite in modo casuale durante la vita. In particolare, la leucemia mieloide cronica è caratterizzata dalla comparsa di un cromosoma anomalo, il cromosoma “Philadelphia”, nel quale si viene a creare un nuovo gene (BCR-ABL).
Si tratta del prodotto della fusione di due porzioni di DNA che, in condizioni normali, si trovano su due cromosomi diversi, il 9 e il 22.
Le cause dei tumori infantili sono quasi sempre sconosciute. Alcune malattie genetiche, come la sindrome di Down, sono associate a un rischio da 10 a 20 volte superiore di sviluppare una leucemia nei primi dieci anni di vita.
Per quanto riguarda gli adulti, esiste un collegamento tra l’esposizione a dosi massicce di radiazioni e alcuni tipi di leucemia. C’è inoltre un’associazione con l’esposizione a sostanze chimiche come il benzene, un componente naturale del petrolio, e la formaldeide, un composto organico presente anche in natura e utilizzato nell’industria chimica.
Anche una radioterapia o una chemioterapia effettuate in precedenza per curare altre forme tumorali può aumentare il rischio di alcuni tipi di leucemia.
Sono stati infine identificati alcuni fattori di rischio non modificabili, sui quali cioè non si può intervenire per ridurre il rischio, come l’età avanzata e il sesso maschile”.