Un gruppo di ricerca guidato dal professor Anskar Leung Yu-hung, del Dipartimento di Medicina, Scuola di Medicina Clinica, Facoltà di Medicina LKS, Università di Hong Kong (HKUMed), ha identificato PLK4 come un nuovo bersaglio terapeutico per la leucemia mieloide acuta ( AML) portatori della mutazione TP53. L’AML è una malattia mortale, per la quale attualmente mancano opzioni terapeutiche efficaci.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Blood.
Leucemia mieloide acuta: una speranza per lo sviluppo di nuove terapie
I risultati potrebbero fornire la base meccanicistica per l’impostazione di studi clinici in questo sottotipo di Leucemia mieloide acuta con l’obiettivo di migliorare i risultati dei pazienti. Il Queen Mary Hospital è uno dei centri di trattamento in cui verrà testato l’effetto di un inibitore PLK4 nei pazienti affetti dalla malattia.
La Leucemia mieloide acuta è un tipo di cancro del sangue causato da cambiamenti genetici nelle cellule staminali del sangue nel midollo osseo. I suoi sintomi includono febbre, sanguinamento e infezione. Senza trattamento, i pazienti affetti dalla malattia possono peggiorare rapidamente e morire.
I trattamenti convenzionali comprendono la chemioterapia intensiva e il trapianto di cellule staminali del sangue. Nel complesso, solo il 40% dei pazienti può essere curato e godere di una sopravvivenza a lungo termine.
Un sottotipo di leucemia mieloide acuta, portatore di una mutazione di un gene soppressore del tumore, noto come TP53, risponde scarsamente al trattamento convenzionale, determinando un elevato tasso di mortalità entro un anno dalla diagnosi.
Al momento non esiste un trattamento specifico disponibile per questo sottotipo di LMA, sottolineando l’urgente necessità di sviluppare terapie nuove e specifiche per questa malattia.
Un’analisi completa dell’espressione genica e delle vulnerabilità farmacologiche in diversi sottotipi di leucemia mieloide acuta ha identificato un gene noto come polo-like chinasi 4 (PLK4), che è specificamente attivo nella leucemia mieloide acuta con mutazione TP53.
PLK4 è un importante regolatore della divisione cellulare. La LMA mutata in TP53 è resistente alla chemioterapia e altamente vulnerabile all’inibizione prolungata di PLK4. L’inibizione di PLK4 induce anche danni al DNA, invecchiamento cellulare e divisione cellulare anormale.
Il team ha scoperto che gli effetti combinati della modificazione degli istoni e della poliploidia attivano il percorso cGAS-STING, che attiva il sistema immunitario. Questi risultati sono stati costantemente osservati sia in ambito di laboratorio che in modelli animali.
La combinazione dell’inibitore PLK4 con un anticorpo monoclonale contro CD47 ha migliorato la capacità di uccidere i macrofagi, riducendo sinergicamente il carico leucemico e determinando una prolungata sopravvivenza degli animali.
Questo è il primo studio a dimostrare l’effetto terapeutico dell’inibizione di PLK4 sulla leucemia mieloide acuta mutata in TP53 e il nuovo meccanismo terapeutico relativo all’attivazione della via cGAS-STING e del sistema immunitario. Queste osservazioni gettano le basi per valutare gli effetti clinici dell’inibitore PLK4 nei pazienti con questo sottotipo di LMA.
Oltre agli ospedali negli Stati Uniti e in Canada, la Divisione di Ematologia del Queen Mary Hospital diventerà un centro di trattamento che partecipa a studi clinici globali per testare gli effetti dell’inibitore PLK4 nei pazienti con leucemia mieloide acuta.