Le cellule tumorali sono notoriamente aggressive e instancabili nel loro sforzo di proliferare e dividersi. Per sostenere questa crescita accelerata, esse attuano complesse riprogrammazioni metaboliche e modificano l’RNA, garantendosi un vantaggio costante nel processo di sopravvivenza. I ricercatori dell’UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center hanno compiuto una scoperta significativa: hanno identificato la proteina IGF2BP3 come il collegamento cruciale tra il metabolismo e la regolazione dell’RNA nella leucemia. Questi due processi erano stati a lungo considerati indipendenti nella biologia del cancro.
IGF2BP3: il punto di connessione inaspettato
La proteina IGF2BP3 funge da vero e proprio “interruttore generale” nella leucemia. Essa modifica il modo in cui le cellule scompongono gli zuccheri, deviando il flusso energetico verso un percorso rapido ma inefficiente. Contemporaneamente, altera le modifiche dell’RNA necessarie per produrre le proteine essenziali alla moltiplicazione e sopravvivenza delle cellule leucemiche.
Il Dott. Dinesh Rao, autore principale dello studio, ha sottolineato l’importanza di questo legame, affermando: “Ci aspettavamo che l’IGF2BP3 potesse controllare l’RNA, ma quello che non ci aspettavamo era quanto fortemente rimodellasse anche il metabolismo. Questa connessione non era mai stata osservata prima e potrebbe essere fondamentale per capire come le cellule tumorali ottengono il loro vantaggio.”
Il laboratorio del Dott. Rao studia l’IGF2BP3 da quasi un decennio, sapendo già che la sua attività è essenziale per la sopravvivenza delle cellule leucemiche. La proteina appartiene a una famiglia di proteine leganti l’RNA che sono attive principalmente nelle prime fasi dello sviluppo umano e la cui attività si riduce notevolmente dopo la nascita. Tuttavia, si riattiva in diversi tipi di cancro, tra cui leucemia, tumori cerebrali, sarcomi e tumori al seno.
Precedenti ricerche del team avevano già dimostrato che è cruciale per un sottotipo aggressivo di leucemia linfoblastica acuta pediatrica. Topi geneticamente modificati per essere privi di questa proteina si sono dimostrati resistenti allo sviluppo della leucemia, pur mantenendo uno stato di salute generale, suggerendo un legame intimo tra l’IGF2BP3 e la biologia del cancro.
La riorganizzazione del metabolismo cellulare è un obiettivo di lunga data nella ricerca oncologica, e la scoperta di questo collegamento offre ora un quadro più chiaro di come la leucemia si autoalimenta. La comprensione di questa connessione apre la strada allo sviluppo di nuove terapie mirate a bloccare questo ricollegamento, interrompendo contemporaneamente l’apporto energetico e i segnali di sopravvivenza da cui le cellule tumorali dipendono.
Svelato il meccanismo di sopravvivenza della leucemia
I ricercatori hanno testato l’effetto della proteina IGF2BP3 sul metabolismo delle cellule leucemiche. Quando queste cellule venivano private dell’IGF2BP3, la loro glicolisi, il percorso energetico preferito, subiva un brusco declino. La glicolisi è un metodo per scomporre gli zuccheri che è rapido ma dispendioso in termini energetici, spesso scelto dalle cellule tumorali perché produce rapidamente i mattoni molecolari essenziali per la loro moltiplicazione incontrollata.
Gli esperimenti successivi hanno permesso di tracciare in dettaglio l’elaborazione degli zuccheri all’interno della cellula, rivelando una sorprendente reazione a catena. In assenza di IGF2BP3, i livelli di S-adenosil metionina (SAM), una molecola cruciale che fornisce i marcatori chimici per la modifica dell’RNA, diminuivano drasticamente. Di conseguenza, anche il numero di marcatori di metilazione dell’RNA crollava.
Questa scoperta ha rivelato che IGF2BP3 non si limita a regolare i geni; essa riprogramma il metabolismo in modi che hanno un impatto diretto e significativo sul controllo dell’RNA. Il Dott. Gunjan Sharma, coautore dello studio, ha spiegato: “Quando abbiamo rimosso l’IGF2BP3, non solo abbiamo modificato il modo in cui le cellule utilizzavano l’energia, ma abbiamo anche alterato il loro equilibrio chimico e il modo in cui il loro RNA veniva regolato. È così che abbiamo capito che l’IGF2BP3 collega il metabolismo e il controllo dell’RNA nella leucemia.”
Per confermare il ruolo centrale di questa proteina, i ricercatori hanno utilizzato topi geneticamente modificati privi del gene IGF2BP3. Quando la versione umana della proteina è stata reintrodotta, i cambiamenti osservati sia nel metabolismo che nella regolazione dell’RNA si sono ripresentati, consolidando il ruolo di IGF2BP3 nel guidare questi processi.
I risultati suggeriscono che l’IGF2BP3 consente alle cellule leucemiche di favorire un percorso metabolico meno efficiente non per un maggiore apporto energetico, ma perché fornisce in modo strategico gli elementi costitutivi e le modifiche dell’RNA che rafforzano la sopravvivenza cancerosa. Sharma ha concluso che l’IGF2BP3 “riprogramma sia l’uso dell’energia che il controllo dell’RNA per far sì che le cellule leucemiche continuino a crescere dove le cellule normali non lo farebbero”.
Sebbene la ricerca si sia concentrata sulla leucemia, i ricercatori ritengono che le implicazioni di questa scoperta si estendano ad altre forme tumorali. Il Dott. Rao ha sottolineato che, sebbene la leucemia sia il modello più chiaro, è probabile che le cellule tumorali in generale utilizzino strategie simili. Questa intuizione suggerisce che le scoperte potrebbero aiutare a progettare terapie mirate non solo alla leucemia, ma anche ad altri tumori che sfruttano gli stessi percorsi metabolici e di sopravvivenza.
Il valore diagnostico dell’IGF2BP3 come biomarcatore
I ricercatori hanno identificato che la proteina IGF2BP3 non è solo un attore chiave nella biologia del cancro, ma può anche servire da biomarcatore diagnostico e prognostico cruciale. L’osservazione di livelli elevati di questa proteina nelle cellule tumorali potrebbe rappresentare un segnale distintivo. Questo segnale permetterebbe ai medici di identificare con precisione i tumori, non solo la leucemia ma potenzialmente anche altri tipi di neoplasie, che fanno affidamento sul circuito IGF2BP3.
La misurazione dei livelli di IGF2BP3 potrebbe quindi aiutare a selezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere positivamente a terapie mirate a interrompere le modificazioni dell’RNA indotte da questa proteina o a bloccare la produzione della molecola chiave SAM (S-adenosil metionina). In sostanza, un elevato livello di IGF2BP3 fungerebbe da “carta d’identità” per i tumori vulnerabili a questa specifica strategia di attacco.
La comprensione del ruolo di “interruttore generale” dell’IGF2BP3 apre la strada allo sviluppo di una nuova classe di farmaci oncologici. Il laboratorio del Dott. Rao è attualmente impegnato nell’identificazione e nel test di piccole molecole specificamente progettate per inibire l’attività dell’IGF2BP3. Bloccare direttamente questa proteina interromperebbe la sua funzione di coordinamento, disorganizzando simultaneamente sia la riprogrammazione metabolica (glicolisi) sia la regolazione dell’RNA (modificazioni SAM/metilazione) che sostengono la sopravvivenza e la crescita inarrestabile della cellula tumorale.
La strategia più promettente per massimizzare l’efficacia del trattamento non si limita all’inibizione della sola IGF2BP3. I ricercatori prevedono di abbinare gli inibitori di IGF2BP3 con farmaci che già interferiscono con il metabolismo del cancro. Questo approccio di terapia combinata sfrutterebbe la sinergia tra i farmaci: mentre l’inibitore di IGF2BP3 smantella il meccanismo di riprogrammazione centrale della cellula, il farmaco metabolico agirebbe per “spegnere” direttamente le vie energetiche alterate.
L’obiettivo è creare un doppio blocco che renda estremamente difficile per le cellule tumorali trovare vie di fuga o sviluppare resistenza, offrendo così una prospettiva terapeutica più incisiva e duratura contro le forme di cancro più aggressive e dipendenti da questo meccanismo.
Lo studio è stato pubblicato su Cell Reports Medicine.
