Nel trattamento della leucemia linfatica cronica si è mostrata particolare efficace la combinazione tra un inibitore di piccole molecole con l’immunoterapia con anticorpi monoclonali. I risultati supportano la pratica della terapia a durata fissa per un trattamento a base di venetoclax nella LLC, secondo Shuo Ma, MD, ’00 Ph.D., professore associato di Medicina nella Divisione di Ematologia e Oncologia e co-primo autore di lo studio.
La ricerca è stata pubblicata sulla rivista scientifica Blood.
Leucemia linfatica cronica: ecco come agisce la nuova terapia
La leucemia linfatica cronica è un tipo di leucemia che si manifesta in modo particolare nei pazientinegli anziani, quando i linfociti B, un tipo di globuli bianchi, si sviluppano in cellule tumorali nel midollo osseo, nel sangue e nel sistema linfatico. In linea di massima, i soggetti colpiti non manifestano sintomi alla diagnosi iniziale, ma nel tempo le cellule cancerose proliferano e possono causare sintomi o compromissione della funzione del midollo osseo, richiedendo un trattamento.
La chemioimmunoterapia convenzionale è stata per lungo tempo l’orientamento terapeutico per il trattamento della malattia, ma negli ultimi anni le strategie terapeutiche si sono concentrate principalmente su inibitori di piccole molecole che colpiscono gli enzimi nella via di segnalazione del recettore delle cellule B (BCR) o nella via dell’apoptosi. Gli inibitori della via BCR prevengono la proliferazione e la crescita delle cellule tumorali bloccando la comunicazione tra le cellule leucemiche e il microambiente del tumore.
“Questi inibitori richiedono un trattamento continuo e indefinito“, ha dichiarato Ma, che è anche membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University. L’altra classe di terapia mirata, rappresentata da venetoclax, prende di mira la proteina protettiva BCL2 e induce la rapida uccisione del tumore mediante morte cellulare programmata.
Un precedente lavoro pubblicato su Lancet Oncology, di cui Ma era anche co-primo autore, riportava uno studio di fase 1b su un nuovo trattamento combinato di venetoclax e un’immunoterapia con anticorpi monoclonali chiamata rituximab era altamente efficace per i pazienti con LLC recidivante o refrattaria.
Per lo studio, i partecipanti avevano ricevuto da 200 a 600 milligrammi di venetoclax al giorno e rituximab per sei mesi, seguiti da venetoclax in monoterapia. Il rituximab, che prende di mira la molecola CD20 espressa sulla superficie delle cellule B, è attualmente ampiamente utilizzato per vari tipi di linfomi e leucemie a cellule B, inclusa la LLC, in combinazione con chemioterapia o altre terapie mirate.
Ma e collaboratori hanno dimostrato che la terapia combinata venetoclax-rituximab è stata particolarmente efficace nel produrre una rapida riduzione del carico di leucemia, con la maggior parte dei soggetti coinvolti che hanno ottenuto una risposta profonda senza malattia residua minima. I pazienti che hanno ottenuto una risposta profonda al trattamento con venetoclax-rituximab hanno anche avuto la possibilità di continuare con venetoclax da solo o di interrompere del tutto il trattamento.
Nell’attuale rapporto di follow-up, Ma e colleghi hanno valutato i risultati dei pazienti a cinque anni per il trattamento combinato venetoclax-rituximab. La sopravvivenza globale dei pazienti, la sopravvivenza libera da progressione e la durata della risposta al trattamento dopo cinque anni sono state rispettivamente dell’86 percento, del 56 percento e del 58 percento. Inoltre, secondo gli autori , il 74% dei pazienti che hanno ottenuto una risposta profonda alla terapia di combinazione e che hanno scelto di interrompere il trattamento ha avuto una remissione prolungata, che è stata anche simile ai pazienti che hanno scelto di continuare il trattamento.
I risultati supportano la terapia a base di venetoclax a durata fissa, che ora è diventata lo standard di cura, secondo Ma: “Abbiamo anche segnalato l’efficacia del nuovo trattamento venetoclax-rituximab per quei pazienti che progredito dopo aver completato il ciclo di trattamento iniziale, estendendo ulteriormente il beneficio clinico di venetoclax a base di terapia”, ha concluso Ma.
Leucemia linfatica cronica: è la terapia mirata combinata ad essersi mostrata vincente
I risultati di una ricerca di Fase II condotto da un singolo istituto sono stati pubblicati oggi su JAMA Oncology , hanno dimostrato come una combinazione di ibrutinib e venetoclax fornisce una remissione duratura della malattia nei pazienti con leucemia linfatica cronica. I principali ricercatori dello studio sono Nitin Jain, MD, professore associato di leucemia, William Wierda, MD, Ph.D., professore di leucemia; e Varsha Gandhi, Ph.D., presidente del dipartimento ad interim di Terapia Sperimentale.
Gli esperti di MD Anderson hanno precedentemente riportato i risultati di questo studio che dimostrano che ibrutinib e venetoclax sono efficaci se somministrati insieme a pazienti anziani e ad alto rischio con la malattia. Questo rapporto offre ulteriori due anni di dati di follow-up e statistiche sulla malattia residua misurabile non rilevabile del midollo osseo (U-MRD) dopo la terapia. Complessivamente, la sopravvivenza libera da progressione a tre anni è stata del 93% e la sopravvivenza globale a tre anni è stata del 96%. I tassi di risposta erano gli stessi per il sottogruppo di pazienti ad alto rischio.
“La leucemia linfatica cronica è la leucemia più comune negli Stati Uniti ed è stata originariamente trattata con la chemioimmunoterapia”, ha affermato Jain. “Questi risultati a lungo termine mostrano che due anni di terapia mirata orale possono ottenere una remissione duratura della malattia per i pazienti con LLC”.
I ricercatori hanno seguito 80 pazienti non trattati in precedenza con un’età media di 65 anni, il 30% dei quali aveva più di 70 anni. Nel complesso, il 92% aveva anomalie genetiche ad alto rischio. Il follow-up mediano per tutti gli 80 pazienti è stato di 38,5 mesi. I partecipanti allo studio erano il 94% bianchi, il 4% altri, l’1% indiani d’America o nativi dell’Alaska e l’1% sconosciuti.
Le risposte U-MRD sono migliorate con la combinazione continua di ibrutinib più venetoclax. Dopo 12 cicli di terapia di combinazione, il 56% dei pazienti ha raggiunto la U-MRD del midollo osseo e dopo 24 cicli di terapia di combinazione, il 66% dei pazienti ha raggiunto la remissione della U-MRD del midollo osseo. Un totale del 75% dei pazienti ha raggiunto la remissione U-MRD del midollo osseo in qualsiasi momento durante lo studio.
“MRD è uno dei più importanti marker prognostici alla fine del trattamento della leucemia”, ha detto Jain. “La maggior parte dei pazienti ha raggiunto la remissione della MRD del midollo osseo e nessun paziente dello studio ha avuto una progressione della malattia della LLC”.
Il team di ricerca continua a monitorare la MRD dei pazienti ogni sei mesi e sta lavorando su ulteriori studi correlati. Il trattamento è stato ben tollerato e il profilo di tossicità di entrambi i farmaci è stato coerente con altri studi, senza ulteriori tossicità osservate con la combinazione.
Diversi studi in corso stanno studiando inibitori BTK combinati con venetoclax, incluso lo studio CAPTIVATE, che ha riportato i risultati al recente meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) , lo studio FLAIR nel Regno Unito, lo studio CLL17 e lo studio CLL GLOW, che riportare i risultati della Fase III al Virtual Congress dell’European Hematology Association (EHA). I dati di questi studi e di altri chiariranno la durata e il ruolo di questo regime di trattamento.
“Penso che questo sarà uno dei numerosi trattamenti standard disponibili per i pazienti con LLC”, ha concluso Jain. “Ci sono pro e contro per ciascuno di questi approcci e i medici dovranno decidere quale opzione è la migliore per il loro paziente”.
Secondo l’Airc: “In Italia vengono diagnosticati circa 15 nuovi casi ogni 100.000 persone l’anno (16,9 casi ogni 100.000 maschi e 12,8 ogni 100.000 femmine) che si traducono in un numero stimato di 5.300 nuovi casi ogni anno tra gli uomini e poco meno di 3.900 tra le donne“.
“In base ai dati AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori), nel nostro Paese le forme più frequenti di leucemia sono la linfatica cronica (33,5 per cento del totale delle leucemie), la mieloide acuta (26,4 per cento), la mieloide cronica (14,1 per cento) e la linfatica acuta (9,5 per cento)”.
La maggior parte delle leucemie sono correlate ad anomalie del DNA nei cromosomi o nei singoli geni. In particolare: ” La leucemia mieloide cronica è causata dal cosiddetto cromosoma “Philadelphia” che contiene un gene (BCR-ABL) formato dalla fusione di due porzioni di DNA che, in condizioni normali, si trovano su due cromosomi diversi, il 9 e il 22″.
Sempre secondo l’Airc: “Alcune malattie genetiche, come la sindrome di Down, sono associate a un rischio da 10 a 20 volte superiore di sviluppare una leucemia nei primi dieci anni di vita. Per quanto riguarda gli adulti, esiste un collegamento tra l’esposizione a dosi massicce di radiazioni e alcuni tipi di leucemia”.
“C’è inoltre un’associazione con l’esposizione a sostanze chimiche come il benzene, una componente naturale del petrolio, e la formaldeide, un composto organico presente in natura e utilizzato nell’industria chimica. Anche una radioterapia o una chemioterapia effettuate in precedenza per curare altre forme tumorali può aumentare il rischio di alcuni tipi di leucemia”.
“Sono stati infine identificati alcuni fattori di rischio non modificabili, sui quali cioè non si può intervenire per ridurre il rischio, come l’età avanzata e il sesso maschile“.