Condizioni come il diabete, l’infarto e le malattie vascolari comunemente diagnosticate in persone con lesioni del midollo spinale possono essere ricondotte ad un’attività neuronale anormale post-lesione che causa la fuoriuscita di composti del tessuto adiposo addominale che si accumulano nel fegato e in altri organi, secondo un nuovo studio.
Lo studio è stato pubblicato su Cell Reports Medicine.
Le conseguenze sul metabolismo di una lesione al midollo spinale
Dopo aver scoperto la connessione tra la funzione neuronale disregolata e la degradazione dei trigliceridi nel tessuto adiposo nei topi, i ricercatori hanno scoperto che un breve ciclo del farmaco gabapentin, comunemente prescritto per il dolore nervoso, preveniva gli effetti metabolici dannosi delle lesioni del midollo spinale.
Il gabapentin inibisce una proteina neurale che, dopo che il sistema nervoso è danneggiato, diventa iperattiva e causa problemi di comunicazione, in questo caso colpendo i neuroni sensoriali e il tessuto adiposo addominale a cui inviano segnali.
“Crediamo che ci sia una riorganizzazione disadattiva del sistema sensoriale che causa cambiamenti nel grasso, dando inizio a una catena di reazioni: i trigliceridi iniziano a scomporsi in glicerolo e acidi grassi liberi che vengono rilasciati in circolazione e assorbiti dal fegato, dal cuore , i muscoli e l’accumulo, creando le condizioni per la resistenza all’insulina “, ha affermato l’autore senior Andrea Tedeschi, assistente professore di neuroscienze presso l’Ohio State University College of Medicine.
“Attraverso la somministrazione di gabapentin, siamo stati in grado di normalizzare la funzione metabolica.”
Il gabapentin inibisce una proteina neurale che, dopo che il sistema nervoso è danneggiato, diventa iperattiva e causa problemi di comunicazione, in questo caso colpendo i neuroni sensoriali e il tessuto adiposo addominale a cui inviano segnali.
“Crediamo che ci sia una riorganizzazione disadattiva del sistema sensoriale che causa cambiamenti nel grasso, dando inizio a una catena di reazioni: i trigliceridi iniziano a scomporsi in glicerolo e acidi grassi liberi che vengono rilasciati in circolazione e assorbiti dal fegato, dal cuore , i muscoli e l’accumulo, creando le condizioni per la resistenza all’insulina “, ha affermato l’autore senior Andrea Tedeschi, assistente professore di neuroscienze presso l’Ohio State University College of Medicine.
“Attraverso la somministrazione di gabapentin, siamo stati in grado di normalizzare la funzione metabolica.”
Precedenti ricerche avevano scoperto che le malattie cardiometaboliche sono tra le principali cause di morte nelle persone che hanno subito una lesione del midollo spinale. Questi disturbi spesso cronici possono essere correlati alla disfunzione del grasso bianco viscerale (o tessuto adiposo), che ha un ruolo metabolico complesso di immagazzinare energia e rilasciare acidi grassi necessari per il carburante, ma aiuta anche a mantenere i livelli di zucchero nel sangue a un livello equilibrato.
Precedenti indagini su queste malattie in persone con danni neuronali si erano concentrate sulla funzione del tessuto adiposo e sul ruolo del sistema nervoso simpatico, attività nervosa nota per la sua risposta “lotta o fuga”, ma anche un regolatore del tessuto adiposo che circonda gli organi addominali.
Invece, Debasish Roy, ricercatore post-dottorato nel laboratorio Tedeschi e primo autore dell’articolo, ha deciso di concentrarsi sui neuroni sensoriali in questo contesto.
Tedeschi e colleghi hanno precedentemente dimostrato che una proteina del recettore neuronale chiamata alfa2delta1 è sovraespressa dopo una lesione del midollo spinale e la sua maggiore attivazione interferisce con la funzione post-lesione degli assoni, le estensioni lunghe e sottili dei corpi delle cellule nervose che trasmettono messaggi.
In questo nuovo lavoro, i ricercatori hanno prima osservato come i neuroni sensoriali si collegano al tessuto adiposo in condizioni sane e hanno creato un modello murino di lesione del midollo spinale che colpiva solo quei neuroni, senza interrompere il sistema nervoso simpatico.
Gli esperimenti hanno rivelato una cascata di attività anomale entro sette giorni dalla lesione nei neuroni – anche se solo nella loro funzione di comunicazione, non nella loro ricrescita o struttura – e nel tessuto adiposo viscerale.
L’espressione del recettore alfa2delta1 nei neuroni sensoriali aumenta poiché questi secernono eccessivamente un neuropeptide chiamato CGRP, il tutto mentre comunicano attraverso la trasmissione sinaptica al tessuto adiposo, che, in uno stato di disregolazione, fa aumentare i livelli di una proteina recettore che interagisce con il CGRP.
“Si tratta di cambiamenti piuttosto rapidi. Non appena interrompiamo l’elaborazione sensoriale a causa di una lesione del midollo spinale, vediamo cambiamenti nel grasso”, ha detto Tedeschi.
“Si instaura un circolo vizioso: è quasi come se stessi premendo il pedale dell’acceleratore in modo che la tua auto possa rimanere senza benzina ma qualcun altro continua a riempire il serbatoio, in modo che non finisca mai.”
Il risultato è la fuoriuscita di acidi grassi liberi e glicerolo dal tessuto adiposo, un processo chiamato lipolisi, che è andato fuori controllo. I risultati hanno anche mostrato un aumento del flusso sanguigno nel tessuto adiposo e il reclutamento di cellule immunitarie nell’ambiente.
“Il grasso risponde alla presenza di CGRP e attiva la lipolisi”, ha detto Tedeschi. “Il CGRP è anche un potente vasodilatatore e abbiamo osservato un aumento della vascolarizzazione del grasso: nuovi vasi sanguigni che si formano a seguito della lesione del midollo spinale. E il reclutamento di monociti può contribuire a creare uno stato proinfiammatorio cronico.”
Il silenziamento dei geni che codificano per il recettore alfa2delta1 ha ripristinato la normale funzione del tessuto adiposo, indicando che il gabapentin, che prende di mira alfa2delta1 e il suo partner, alpha2delta2, era un buon candidato al trattamento.
Il laboratorio di Tedeschi ha già dimostrato in studi sugli animali che il gabapentin ha contribuito a ripristinare la funzione degli arti dopo una lesione del midollo spinale e ha potenziato il recupero funzionale dopo un ictus.
Ma in questi esperimenti, Roy ha scoperto qualcosa di complicato sul gabapentin: il farmaco ha impedito i cambiamenti nel tessuto adiposo addominale e ha abbassato il CGRP nel sangue, e a sua volta ha impedito la fuoriuscita di acidi grassi nel fegato un mese dopo, stabilendo condizioni metaboliche normali. Ma paradossalmente, i topi hanno sviluppato resistenza all’insulina, un noto effetto collaterale del gabapentin.
Il team ha cambiato tattica di somministrazione del farmaco, iniziando con una dose elevata per poi ridurla gradualmente e interrompersi dopo quattro settimane.
“In questo modo, siamo stati in grado di normalizzare il metabolismo portandolo a una condizione molto più simile a quella dei topi di controllo”, ha detto Roy. “Ciò suggerisce che quando interrompiamo la somministrazione del farmaco, manteniamo l’azione benefica e preveniamo la fuoriuscita di lipidi nel fegato. È stato davvero emozionante.”
Infine, i ricercatori hanno esaminato come i geni noti per regolare il tessuto adiposo bianco venivano influenzati prendendo di mira geneticamente alfa2delta1 o con gabapentin e hanno scoperto che entrambi questi interventi dopo che la lesione del midollo spinale sopprimevano i geni responsabili dell’interruzione delle funzioni metaboliche.
Tedeschi ha affermato che i risultati combinati suggeriscono che iniziare il trattamento con gabapentin subito dopo una lesione del midollo spinale può proteggere da condizioni dannose che coinvolgono il tessuto adiposo che portano a malattie cardiometaboliche e potrebbe consentire di interrompere il farmaco mantenendo i suoi benefici e riducendo il rischio di effetti collaterali.
Un farmaco comune potrebbe aiutare a ripristinare la funzione degli arti dopo una lesione del midollo spinale
Il trattamento a lungo termine con gabapentin, un farmaco comunemente prescritto per il dolore nervoso, potrebbe aiutare a ripristinare la funzione degli arti superiori dopo una lesione del midollo spinale, suggerisce una nuova ricerca sui topi.
Nello studio, i topi trattati con gabapentin hanno riacquistato circa il 60% della funzione degli arti anteriori in un test di deambulazione esperto, rispetto al ripristino di circa il 30% della funzione degli arti anteriori nei topi che avevano ricevuto un placebo.
Il farmaco blocca l’attività di una proteina che ha un ruolo chiave nel processo di crescita degli assoni, le estensioni lunghe e sottili dei corpi delle cellule nervose che trasmettono messaggi. La proteina arresta la crescita degli assoni nei momenti in cui si formano le sinapsi, consentendo la trasmissione delle informazioni a un’altra cellula nervosa.
La ricerca ha dimostrato che il gabapentin impedisce alla proteina di frenare, consentendo di fatto agli assoni di crescere più a lungo dopo l’infortunio.
“C’è un certo recupero spontaneo nei topi non trattati, ma non è mai completo. I topi trattati hanno ancora deficit, ma stanno significativamente meglio”, ha detto l’autore senior Andrea Tedeschi, assistente professore di neuroscienze presso la Ohio State University.
“Questa ricerca ha implicazioni traslazionali perché il farmaco è clinicamente approvato e già prescritto ai pazienti”, ha affermato. “Penso che ci siano prove sufficienti per riconsiderare il modo in cui utilizziamo questo farmaco in clinica. Le implicazioni della nostra scoperta potrebbero avere un impatto anche su altre condizioni neurologiche come lesioni cerebrali e ictus”.
La funzionalità riacquistata nei topi si è verificata dopo quattro mesi di trattamento, l’equivalente di circa nove anni negli esseri umani adulti.
“Dobbiamo davvero considerare che ricostruire i circuiti neuronali, specialmente in un sistema nervoso centrale adulto, richiede tempo. Ma può succedere”, ha detto Wenjing Sun, professore assistente di ricerca di neuroscienze presso l’Ohio State e primo autore della pubblicazione.
Lo studio è pubblicato sul Journal of Clinical Investigation .
La lesione del midollo spinale in questi topi si trova vicino alla parte superiore della colonna vertebrale. Gli esseri umani con questo tipo di lesione generalmente perdono abbastanza sensibilità e movimento da richiedere assistenza nelle attività della vita quotidiana.
Dopo aver ricevuto gabapentin per quattro mesi, i topi trattati erano in grado di muoversi meglio su una scala orizzontale e di allargare le dita degli arti anteriori rispetto ai topi non trattati. Quando i ricercatori hanno utilizzato una tecnica speciale per silenziare i neuroni nel percorso di riparazione che avevano preso di mira, non è stata riscontrata alcuna differenza nel recupero funzionale tra i topi trattati e quelli non trattati.
“Ora possiamo tranquillamente affermare che tutto ciò che vediamo in termini di alterazioni strutturali e funzionali di questo percorso motorio è davvero significativo nel promuovere il recupero in questi topi”, ha detto Tedeschi.
Tedeschi ha osservato che in questo studio il trattamento con gabapentin è avvenuto molto prima di quanto avvenga normalmente nella medicina umana, quando viene prescritto per trattare il dolore neuropatico esistente e altre condizioni neurologiche.
“Il gabapentin viene somministrato quando il sistema nervoso presenta già problemi associati alla plasticità disadattiva che ostacola la normale funzione. Lo stiamo somministrando molto, molto prima, quando il sistema nervoso potrebbe essere più reattivo alla programmazione di un processo di riparazione adattiva”, ha affermato
Uno studio retrospettivo sui dati medici europei pubblicato nel 2017 ha mostrato che gli individui che avevano ricevuto anticonvulsivanti – gabapentin o un farmaco simile – subito dopo la lesione del midollo spinale hanno riacquistato la funzione motoria. Non si trattava di uno studio clinico, ma l’analisi ha mostrato un’associazione tra l’assunzione di una classe di farmaci chiamati gabapentinoidi e il recupero della forza muscolare.
Rimangono molte domande: come e quando aggiustare la quantità di gabapentin utilizzata per il trattamento e se il farmaco possa essere combinato con altri interventi utilizzati per promuovere la riparazione di un midollo spinale danneggiato in fasi croniche. Ma testare l’efficacia del farmaco in modelli animali più grandi è il logico passo successivo prima di intraprendere studi clinici , ha affermato Tedeschi.
“Con tutte le prove e le intuizioni meccanicistiche che forniamo, sento che siamo in una situazione migliore per iniziare a pianificare un tipo di ricerca più traslazionale”, ha affermato. “È il momento giusto per provarci.”
La ricerca di Tedeschi si concentra sui neuroni del tratto corticospinale, in particolare sui motoneuroni che trasportano segnali dal sistema nervoso centrale al corpo dicendo ai muscoli di muoversi. Queste cellule sono particolarmente importanti nel controllo del movimento volontario, che è compromesso nelle lesioni del midollo spinale cervicale modellate nello studio.
Questo lavoro si basa sulla recente scoperta del ruolo regolatore di un recettore neuronale chiamato alfa2delta2 nel controllo della capacità di crescita degli assoni. Tedeschi e colleghi hanno determinato che alpha2delta2 facilita la formazione di sinapsi frenando la crescita degli assoni, un passaggio essenziale durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale .
I ricercatori hanno scoperto nel presente studio che, dopo una lesione del midollo spinale cervicale, i motoneuroni colpiti sopra la colonna vertebrale aumentavano l’espressione di questo recettore, interferendo con la capacità degli assoni di ricrescere. Se la riparazione degli assoni non va come previsto e i circuiti neuronali vengono riorganizzati in modo improprio, gli individui con lesioni del midollo spinale possono sperimentare movimenti incontrollati e dolore.
“Quando i circuiti neuronali devono essere ricostruiti dopo un infortunio , dobbiamo ridurre l’espressione del recettore in modo che gli assoni possano impegnarsi nuovamente in un programma di crescita attivo. E abbiamo scoperto che fa esattamente il contrario”, ha detto Tedeschi, anche lui esperto. membro del tema per la scoperta delle lesioni cerebrali croniche dell’Ohio State.
“Poiché questo recettore può essere bloccato farmacologicamente attraverso la somministrazione di farmaci clinicamente approvati chiamati gabapentinoidi, ad esempio gabapentin e pregabalin, si tratta di un obiettivo molto potente che puoi modulare finché prendi il farmaco .”
