Leptina: le varianti possono portare all’obesità?

In questo studio, al gruppo di ricerca sono stati presentati due bambini, uno un ragazzo di 14 anni, l’altro una ragazza di 2 anni. Entrambi soffrivano di obesità e iperfagia, in cui il desiderio di mangiare non viene soppresso una volta consumato il cibo.

Il lavoro è iniziato con uno sguardo ai profili genetici di entrambi i pazienti: entrambi avevano mutazioni nei geni responsabili della produzione di leptina, un ormone che in circostanze normali invia segnali al cervello dicendogli di sopprimere i morsi della fame. Le due mutazioni non erano le stesse, ma entrambe portavano allo stesso problema: l’eccesso di cibo.

Successivamente, gli esami del sangue hanno mostrato che entrambi i bambini avevano livelli anormalmente alti di leptina nei loro sistemi, un’indicazione che l’ormone stava chiaramente tentando di dire al cervello di sopprimere la voglia di mangiare. Questa scoperta ha escluso malattie come la sindrome di Bardet-Biedl e Prader-Willi.

Il team ha quindi testato il comportamento dei campioni di leptina prelevati da entrambi i bambini in una capsula di Petri . Hanno scoperto che il legame si è verificato tra le proteine ​​dell’ormone ei recettori, come previsto. Ma hanno anche scoperto che le leptine non erano in grado di inviare segnali, il che spiegava perché i bambini si sentivano sempre come se stessero morendo di fame.

Per trattare il problema, il team ha somministrato a entrambi i pazienti metreleptina, un tipo sintetico di leptina. I test iniziali non hanno mostrato miglioramenti, spingendo il team ad aumentare la dose. Subito dopo, entrambi i bambini iniziarono a perdere peso. Oltre alla metreleptina, entrambi i bambini sono stati sottoposti a dieta ed esercizio fisico per stimolare la corretta segnalazione e alimentazione. Nel corso del tempo, entrambi sono scesi a pesi normali per i loro gruppi di età man mano che i loro appetiti diminuivano.

Il team di ricerca afferma che entrambi i pazienti hanno iniziato a produrre anticorpi contro la metreleptina, che hanno ridotto la durata della vita dell’ormone, ma non abbastanza da impedire loro di segnalare.

I bambini piccoli di origine africana sono più a rischio di sviluppare obesità se possiedono una variante genetica che riduce la loro capacità di produrre l’ormone. Gli adulti con la variante non hanno lo stesso rischio, suggerendo che la leptina svolge un ruolo nello sviluppo dell’obesità in giovane età, ma l’obesità non continua nell’età adulta.

Questa è una delle scoperte fatte in uno studio internazionale condotto da scienziati dell’Università di Copenaghen, dell’Università di Exeter, della Icahn School of Medicine del Monte Sinai e altri, che hanno studiato il ruolo della genetica nel controllo dei livelli di leptina .

“I nostri risultati suggeriscono che i bambini piccoli potrebbero essere particolarmente sensibili all’effetto della leptina nel controllare il loro peso corporeo “, afferma il professore associato Tuomas Kilpeläinen del Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research (CBMR) dell’Università di Copenhagen.

È stato a lungo stabilito che l’ ormone viene rilasciato dal tessuto adiposo del corpo e dice al cervello quanto grasso è immagazzinato nel corpo: più grasso corporeo ha una persona, più alti sono i livelli di leptina. Il cervello utilizza queste informazioni per regolare l’appetito e l’assunzione di cibo di una persona.

I livelli variano da individuo a individuo, tuttavia, e circa il 10-20% degli individui con obesità ha gli stessi livelli di leptina degli individui con peso normale . Questa variazione solleva interrogativi sul ruolo svolto dalla leptina nella regolazione del peso.

Nella ricerca, pubblicata su Diabetes , gli scienziati hanno esaminato il genoma di oltre 55.000 persone alla ricerca di varianti genetiche che influenzano i livelli di leptina. Hanno identificato cinque nuove varianti genetiche che svolgono un ruolo nella regolazione dei livelli dell’ormone.

La leptina può svolgere un ruolo più importante nel controllo del peso nei bambini rispetto agli adulti.

Una delle varianti, Vel94Met, che riduce la quantità di leptina prodotta dall’organismo, si trova solo negli individui di origine africana. I giovani con questa variazione sono più a rischio di sviluppare obesità, anche se questo non è vero per gli adulti con la variazione, che tendono ad avere un peso simile a quello degli altri adulti.

Questa scoperta supporta la teoria secondo cui le persone diventano meno sensibili alla leptina con l’età. La somministrazione ad adulti obesi si è dimostrata inefficace nel controllo del loro peso.

“Questa nuova conoscenza sull’impatto della leptina nel controllo del peso dei giovani deve ora essere seguita da ulteriori studi per scoprire i meccanismi molecolari che sono alla base di questa relazione dipendente dall’età tra l’ormone e BMI”, afferma il professore associato Tuomas Kilpeläinen.

In un’altra ricerca , i ricercatori di Yale offrono informazioni sulla leptina, un ormone che svolge un ruolo chiave nell’appetito, nell’eccesso di cibo e nell’obesità. Le loro scoperte fanno avanzare la conoscenza della leptina e dell’aumento di peso e suggeriscono anche una potenziale strategia per lo sviluppo di futuri trattamenti per la perdita di peso, hanno detto.

La leptina, che viene secreta dalle cellule adipose, informa il cervello quando il carburante immagazzinato nel grasso corporeo e nel fegato si sta esaurendo. Non è stato ben compreso come le basse concentrazione nel plasma, il più grande componente del sangue, aumentino l’appetito. I ricercatori hanno studiato la biologia dell’ormone nei roditori. Hanno anche studiato l’influenza delle cellule nervose nel cervello note come neuroni AgRP, che regolano il comportamento alimentare.

I ricercatori hanno scoperto che i meccanismi attraverso i quali le riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di leptina stimolano l’assunzione di cibo non sono limitati al cervello, come si pensava in precedenza. Nei roditori, il digiuno attiva prima i recettori nel cervello, seguito da una fase intermedia che coinvolge il sistema endocrino . Questo sistema include l’ipofisi e le ghiandole surrenali , che secernono un altro ormone, il corticosterone , che regola l’energia, le risposte allo stress e l’assunzione di cibo.

Il gruppo di ricerca ha appreso che questa catena di eventi è necessaria affinché la leptina stimoli la fame quando il cibo è limitato o quando il diabete è scarsamente controllato e le concentrazioni plasmatiche scendono al di sotto di una soglia critica, ha affermato Gerald Shulman, MD, George R. Cowgill Professor of Medicine presso la Yale School of Medicine e autore corrispondente dello studio.

In ulteriori esperimenti, i ricercatori hanno anche dimostrato che il corticosterone plasmatico attiva i neuroni AgRP, che aumentano la fame quando i livelli di leptina o di zucchero nel sangue sono bassi, ha osservato Shulman. Negli esseri umani, la leptina e la glicemia diminuiscono quando le persone seguono una dieta.

Questi risultati si aggiungono alla conoscenza degli scienziati sulla leptina, che è stata al centro della ricerca sull’obesità e sulla perdita di peso sin dalla sua scoperta negli anni ’90. Lo studio rivela “la biologia di base dell’ormone e come il sistema endocrino sta mediando il suo effetto per regolare l’assunzione di cibo in condizioni di fame e diabete scarsamente controllato”, ha detto Shulman.

La ricerca supporta anche una diversa strategia per lo sviluppo di farmaci che trattano l’obesità. “Suggerisce che i neuroni AgRP possono essere un attraente bersaglio terapeutico”, ha detto.

Per mantenere il cervello umano rifornito di energia quando il cibo scarseggiava, i mammiferi hanno sviluppato la capacità di passare dalla combustione dei carboidrati alla combustione dei grassi per preservare i muscoli scheletrici che altrimenti sarebbero stati metabolizzati e convertiti in glucosio.

 Gli scienziati hanno creduto a lungo che il passaggio al metabolismo dei grassi fosse istigato esclusivamente da un calo dell’insulina. Ma un nuovo studio ha identificato la leptina, un ormone prodotto dalle cellule adipose, come mediatore chiave in questo fondamentale processo biologico.

Lo studio di Yale, condotto da Gerald I. Shulman, professore di medicina e fisiologia cellulare e molecolare, ha esaminato il tasso di metabolismo dei grassi e dei carboidrati nei ratti durante la fame mentre passavano dallo stato di alimentazione a quello di digiuno. Le analisi del team di ricerca hanno prodotto nuove intuizioni sulla biologia della leptina.

Durante la fame, ha detto Shulman, i livelli plasmatici di leptina diminuiscono, attivando un percorso che promuove la scomposizione del grasso e media questo passaggio critico dal metabolismo del glucosio al grasso . Mentre si verifica anche un calo dell’insulina, è necessaria anche una diminuzione della leptina affinché questo processo avvenga, hanno scoperto i ricercatori.

“Abbiamo trovato un nuovo ruolo per la leptina in termini di mantenimento dell’energia e mantenimento dell’apporto di nutrienti al cervello durante la fame”, ha detto Shulman. “Questo ciclo glucosio-acido grasso mediato dall’ormone può essere evolutivamente importante per la sopravvivenza durante i periodi di carestia”.

Il trattamento con leptina, l’ormone associato alla pienezza o alla sazietà, inverte l’iperglicemia nei modelli animali di diabete di tipo 1 (T1D) e di tipo 2 (T2D) scarsamente controllato sopprimendo le vie neuroendocrine che causano l’aumento dei livelli di glucosio nel sangue, ha scoperto un team di ricercatori guidato da Yale. Lo studio appare nella pubblicazione Advance Online di Nature Medicine.

L’ormone regola il metabolismo, l’appetito e il peso corporeo. I ricercatori hanno scoperto che, in uno stato di digiuno, i ratti con diabete T1D e T2D scarsamente controllati avevano concentrazioni plasmatiche di insulina e leptine inferiori e grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di corticosterone, un ormone dello stress prodotto nelle ghiandole surrenali che aumenta i livelli di glucosio nel sangue .

I ricercatori hanno poi scoperto che la normalizzazione delle concentrazioni plasmatiche di leptine nei ratti T1D con un’infusione di leptina ha portato a marcate riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di glucosio , che potrebbero essere principalmente attribuite alla riduzione dei tassi di conversione epatica del lattato e degli amminoacidi in glucosio.

La domanda era perché fosse successo. I dati del team hanno rivelato che la leptina ha normalizzato le concentrazioni plasmatiche di corticosterone e glucosio plasmatico inibendo l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, un percorso neuroendocrino critico costituito da tre ghiandole principali che regolano molti processi corporei, comprese le reazioni allo stress, l’immagazzinamento e l’utilizzo dell’energia.

I ricercatori ritengono che le loro scoperte sulla leptina possano portare allo sviluppo di nuovi tipi di terapie per ridurre e invertire l’iperglicemia incontrollata nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2.

“Precedenti studi del nostro gruppo hanno scoperto che la terapia sostitutiva con leptina ha invertito il diabete e l’insulino-resistenza nei pazienti con grave lipodistofia, una perdita di tessuto adiposo che porta a tali disturbi, riducendo i depositi di grasso nel fegato e nel muscolo scheletrico”, ha affermato l’autore senior Dr. Gerald Shulman, George Cowgill Professor of Medicine (Endocrinology) e Cellular & Molecular Physiology, e investigatore dell’Howard Hughes Medical Institute.

 “Questi nuovi dati forniscono un ulteriore meccanismo mediante il quale la terapia con leptine inverte la resistenza epatica all’insulina e l’iperglicemia in modelli animali di diabete di tipo 1 e di tipo 2 scarsamente controllati “.

Vent’anni dopo che l’ormone è stato scoperto per regolare il metabolismo, l’appetito e il peso attraverso le cellule cerebrali chiamate neuroni, i ricercatori della Yale School of Medicine hanno scoperto che l’ormone agisce anche su altri tipi di cellule per controllare l’appetito.

“Fino ad ora, la comunità scientifica pensava che la leptina agisse esclusivamente nei neuroni per modulare il comportamento e il peso corporeo”, ha affermato l’autore senior Tamas Horvath, Jean e David W. Wallace, professore di ricerca biomedica e presidente di medicina comparata alla Yale School of Medicine. . “Questo lavoro sta ora cambiando quel paradigma”.

La l., un ormone presente in natura, è nota per il suo effetto di blocco della fame sull’ipotalamo, una regione del cervello. L’assunzione di cibo è influenzata dai segnali che viaggiano dal corpo al cervello. La l. è una delle molecole che segnalano al cervello di modulare l’assunzione di cibo . È prodotto nelle cellule adipose e informa il cervello dello stato metabolico. Se agli animali manca la l., o il recettore dell’ormone, mangiano troppo e diventano gravemente obesi.

È stato scoperto che l’effetto della leptina sul metabolismo controlla i circuiti neuronali del cervello, ma nessuno studio precedente ha trovato definitivamente che la l’ormone possa controllare il comportamento di cellule diverse dai neuroni.

Per testare la teoria, Horvath e il suo team hanno eliminato selettivamente i recettori della leptina nelle cellule gliali non neuronali adulte dei topi. Il team ha quindi registrato l’assunzione di acqua e cibo, nonché l’attività fisica ogni cinque giorni. Hanno scoperto che gli animali rispondevano meno all’alimentazione riducendo gli effetti dell’ormone, ma avevano una maggiore risposta alimentare all’ormone della fame grelina.

“Le cellule gliali forniscono la principale barriera tra la periferia e il cervello”, ha detto Horvath. “Così le cellule gliali potrebbero essere prese di mira per i farmaci che trattano i disturbi metabolici , tra cui l’obesità e il diabete”.