Le radici biologiche dell’autismo continuano a lasciare perplessi i ricercatori, nonostante un numero crescente di studi esamini una gamma crescente di dati genetici, cellulari e microbici. Di recente, gli scienziati si sono concentrati su una nuova e promettente area di interesse: il microbioma. È stato dimostrato che questa collezione di microbi che abitano l’intestino umano gioca un ruolo nel disturbo dello spettro autistico, ma i meccanismi di questo legame sono rimasti inondati di ambiguità.
I risultati della ricerca sono fruibili sulla rivista Nature Neuroscience.
Che ruolo gioca il microbioma con l’autismo?
Adottando un nuovo approccio computazionale al problema, uno studio getta nuova luce sulla relazione tra il microbioma e l’autismo . Questa ricerca, che ha avuto origine presso l’Autism Research Initiative (SFARI) della Simons Foundation e ha comportato una rianalisi innovativa di dozzine di set di dati precedentemente pubblicati, si allinea con un recente studio a lungo termine su individui autistici incentrato su un intervento di trattamento incentrato sul microbioma. Questi risultati sottolineano anche l’importanza degli studi longitudinali nel chiarire l’interazione tra il microbioma e condizioni complesse come l’autismo.
“Siamo stati in grado di armonizzare dati apparentemente disparati provenienti da diversi studi e trovare un linguaggio comune con cui unirli. Con questo, siamo stati in grado di identificare una firma microbica che distingue gli individui autistici da quelli neurotipici in molti studi”, afferma Jamie Morton, uno degli autori corrispondenti dello studio, che ha iniziato questo lavoro mentre era ricercatore post-dottorato presso la Simons Foundation ed è ora un consulente indipendente.
“Ma il punto più importante è che andando avanti, abbiamo bisogno di solidi studi a lungo termine che esaminino quanti più set di dati possibili e capiscano come cambiano quando c’è un intervento [terapeutico]”.
Con 43 autori, questo studio ha riunito i leader della biologia computazionale , dell’ingegneria, della medicina, dell’autismo e del microbioma provenienti da istituzioni del Nord America, del Sud America, dell’Europa e dell’Asia.
“L’enorme numero di campi e aree di competenza in questa collaborazione su larga scala è degno di nota e necessario per ottenere un quadro nuovo e coerente dell’autismo”, afferma Rob Knight, direttore del Center for Microbiome Innovation presso l’Università della California di San Diego. e un coautore dello studio.
L’autismo è intrinsecamente complesso e gli studi che tentano di individuare specifici microbi intestinali coinvolti nella condizione sono stati confusi da questa complessità. In primo luogo, l’autismo si presenta in modi eterogenei: gli individui autistici differiscono l’uno dall’altro geneticamente, fisiologicamente e comportamentalmente. In secondo luogo, il microbioma presenta difficoltà uniche.
Gli studi sul microbioma in genere riportano semplicemente le proporzioni relative di microbi specifici, richiedendo statistiche sofisticate per capire quali cambiamenti della popolazione microbica sono rilevanti per una condizione di interesse.
Questo rende difficile trovare il segnale tra il rumore. A rendere le cose più complicate, la maggior parte degli studi fino ad oggi sono state istantanee una tantum delle popolazioni microbiche presenti negli individui autistici. “Un singolo punto temporale è solo così potente; potrebbe essere molto diverso domani o la prossima settimana”, afferma la coautrice dello studio Brittany Needham, assistente professore di anatomia, biologia cellulare e fisiologia presso la Indiana University School of Medicine.
“Volevamo affrontare la questione in continua evoluzione di come il microbioma sia associato all’autismo e abbiamo pensato, ‘torniamo ai set di dati esistenti e vediamo quante informazioni potremmo essere in grado di ricavarne'”, afferma l’autore corrispondente. Gaspar Taroncher-Oldenburg, direttore di Therapeutics Alliances presso la New York University, che ha avviato il lavoro con Morton mentre era consulente residente per SFARI.
Nel nuovo studio, il team di ricerca ha sviluppato un algoritmo per rianalizzare 25 set di dati precedentemente pubblicati contenenti microbioma e altre informazioni “omiche” – come l’espressione genica, la risposta del sistema immunitario e la dieta – da coorti sia autistiche che neuro tipiche.
All’interno di ogni set di dati, l’algoritmo ha trovato le coppie di individui autistici e neurotipici meglio abbinati in termini di età e sesso, due fattori che possono tipicamente confondere gli studi sull’autismo.
“Invece di confrontare i risultati medi di coorte all’interno degli studi, abbiamo trattato ogni coppia come un singolo punto dati, e quindi siamo stati in grado di analizzare simultaneamente oltre 600 coppie di controllo ASD corrispondenti a una coorte de facto di oltre 1.200 bambini”, afferma Taroncher-Oldenburg.
“Da un punto di vista tecnico, ciò ha richiesto lo sviluppo di nuove metodologie computazionali”, aggiunge. Il loro nuovo approccio computazionale ha permesso loro di identificare in modo affidabile i microbi che hanno abbondanze diverse tra ASD e individui neurotipici.
Con sorpresa dei ricercatori, la loro analisi ha identificato percorsi metabolici specifici dell’autismo associati a particolari microbi intestinali umani. È importante sottolineare che questi percorsi sono stati osservati anche altrove negli individui autistici, dai loro profili di espressione genica associati al cervello alle loro diete. “Non avevamo mai visto prima questo tipo di chiara sovrapposizione tra le vie metaboliche intestinali e quelle umane nell’autismo”, afferma Morton.
Ancora più sorprendente è stata una sovrapposizione tra i microbi associati all’autismo e quelli identificati in un recente studio a lungo termine sul trapianto di microbiota fecale condotto da James Adams e Rosa Krajmalnik-Brown presso il Biodesign Center for Health Through Microbiomes dell’Arizona State University. “Un altro paio di occhi ha guardato questo, da una lente diversa, e ha convalidato le nostre scoperte”, afferma Krajmalnik-Brown, che non è stato coinvolto nello studio.
“Ciò che è significativo di questo lavoro non è solo l’identificazione delle firme principali, ma anche l’analisi computazionale che ha identificato la necessità che studi futuri includano misurazioni e controlli longitudinali accuratamente progettati per consentire un’interpretazione affidabile”, afferma Kelsey Martin, vicepresidente esecutivo di SFARI e la Simons Foundation Neuroscience Collaborations, che non era coinvolta nello studio.
“Andando avanti, abbiamo bisogno di più studi a lungo termine che prevedano interventi, in modo da poter arrivare a causa ed effetto”, afferma Morton. Taroncher-Oldenburg, che cita i problemi di conformità spesso affrontati dagli studi tradizionali a lungo termine, suggerisce che i progetti di studio potrebbero tenere conto in modo più efficace delle realtà del campionamento microbiologico a lungo termine degli individui autistici.
“Le restrizioni pratiche e cliniche devono informare le statistiche e ciò informerà il disegno dello studio “, afferma. Inoltre, sottolinea che gli studi a lungo termine possono rivelare intuizioni sia sul gruppo che sull’individuo, nonché su come quell’individuo risponde a specifici interventi nel tempo.
È importante sottolineare che i ricercatori affermano che questi risultati vanno oltre l’autismo. L’approccio qui esposto potrebbe essere impiegato anche in altre aree della biomedicina che da tempo si sono rivelate impegnative.
“Prima di questo, avevamo il fumo che indicava che il microbioma era coinvolto nell’autismo, e ora abbiamo il fuoco. Possiamo applicare questo approccio a molte altre aree, dalla depressione al Parkinson al cancro, dove pensiamo che il microbioma abbia un ruolo, ma dove noi non so ancora esattamente quale sia il ruolo”, dice Knight.
Ci sono state molte speculazioni sul fatto che la comunità di batteri che vivono nell’intestino, nota come microbioma, possa essere diversa tra le persone nello spettro dell’autismo rispetto alla popolazione più ampia. Ciò ha portato alcuni ricercatori e medici a ipotizzare che i batteri intestinali possano avere una correlazione con il disturbo dello spettro autistico.
Un’altra ricerca invece sostiene che differenze nei batteri intestinali che influenzano lo sviluppo del cervello sono guidati da diete ristrette o “mangiare selettivo”. Le diete ristrette sono più comuni tra i bambini con autismo a causa della loro sensibilità sensoriale e degli interessi ristretti e ripetitivi. Alcuni possono avere forti preferenze per pochi cibi selezionati, mentre altri trovano alcuni sapori, odori o consistenze sgradevoli.
L’interesse per il microbioma intestinale e l’autismo è nato per la prima volta dalle osservazioni che le persone nello spettro autistico hanno maggiori probabilità di sperimentare problemi intestinali, come costipazione e diarrea. Ulteriori studi sembravano suggerire che i bambini nello spettro autistico avessero diverse combinazioni di batteri che vivevano nel loro intestino.
Queste intetessanti relazioni hanno ispirato studi su topi e ratti, alcuni dei quali hanno indicato che il microbioma può causare differenze nel comportamento. Soppesando tutti i risultati, le prove che collegano il microbioma all’autismo sono altamente incoerenti e molti studi hanno problemi significativi con il loro progetto scientifico.
Ci sono anche problemi nel mettere in relazione gli studi sui topi con gli esseri umani, perché l’autismo non esiste nei topi. Nonostante l’incertezza nella scienza, l’entusiasmo per il microbioma e l’autismo ha continuato a prendere slancio.
Da questo slancio sono emerse terapie speculative che affermano di supportare i bambini con autismo alterando il microbioma, compresi i trasferimenti di microbiota fecale e le terapie dietetiche. Queste “terapie” erano ricche di speranze ma prive di prove di efficacia e sicurezza, e comportavano rischi e costi sostanziali.
Gli studiosi hanno lavorato con l’ Australian Autism Biobank , che include ampi dati clinici e biologici di bambini nello spettro autistico e delle loro famiglie, nonché con il Queensland Twin Adolescent Brain Project .
I ricercatori hanno confrontato il DNA microbico da campioni di feci di 99 bambini nello spettro autistico con due gruppi di bambini non autistici: 51 dei loro fratelli e 97 bambini non imparentati. Inoltre hanno anche esaminato le informazioni cliniche, familiari e sullo stile di vita, inclusa la dieta del bambino, per uno sguardo completo e ampio sui fattori che possono contribuire al loro microbioma.
Durante questa ricerca non sono state trovate prove di una relazione tra autismo e misure del microbioma nel suo insieme o con la diversità del microbioma. Solo una specie batterica su oltre 600 ha mostrato un’associazione con l’autismo. Non abbiamo trovato prove per altri gruppi batterici che sono stati precedentemente riportati nell’autismo (ad esempio, Prevotella ).
Invece, gli scienziati hanno scoperto che i bambini nello spettro autistico avevano maggiori probabilità di essere “mangiatori selettivi” – in linea con i rapporti di studi precedenti – e questo era correlato a particolari tratti associati all’autismo, come interessi ristretti e sensibilità sensoriale.
I ricercatori hanno anche scoperto che i mangiatori più esigenti tendevano ad avere un microbioma meno diversificato e feci più liquide (più simili alla diarrea). Sappiamo anche da tempo che i bambini nello spettro autistico hanno maggiori probabilità di avere problemi gastrointestinali come stitichezza, diarrea e dolori addominali.
Le informazioni genetiche raccontavano una storia simile: l’autismo e gli interessi ristretti corrispondevano a una dieta meno diversificata, ma non direttamente al microbioma. Questi dati genetici sono fondamentali, perché escludono altri fattori ambientali che potrebbero aver influenzato i risultati.
Nel complesso, i nostri risultati non hanno supportato l’opinione popolare secondo cui i microbi intestinali causano l’autismo. Quello che i ricercatori hanno proposto invece è sorprendentemente semplice: i tratti e le preferenze legati all’autismo sono associati a una dieta meno diversificata, portando a un microbioma meno diversificato e feci più liquide.
Questi risultati hanno importanti implicazioni per la comunità dell’autismo. In primo luogo, gli interventi sul microbioma per l’autismo, come i trapianti di microbiota fecale, dovrebbero essere considerati con cautela. I risultati suggeriscono che è improbabile che siano efficaci e che potrebbero fare più male che bene .
Lo studio richiama anche l’attenzione sull’importanza della dieta per i bambini nello spettro autistico . La cattiva alimentazione nei bambini e nei giovani è una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica in Australia , con importanti implicazioni per il loro benessere, sviluppo e condizioni di salute come l’obesità.
Dobbiamo fare di più per sostenere le famiglie durante i pasti, in particolare per le famiglie con bambini autistici , piuttosto che ricorrere a “terapie” di moda che possono fare più male che bene.
Nei bambini con autismo, comportamenti ripetitivi e problemi gastrointestinali possono essere collegati. Lo studio sull’autismo suggerisce una connessione tra comportamenti ripetitivi e problemi intestinali.
Nei bambini con autismo, comportamenti ripetitivi e problemi gastrointestinali possono essere collegati, secondo una nuova ricerca. Lo studio ha rilevato che l’aumento della gravità di altri sintomi dell’autismo era anche associato a costipazione più grave, mal di stomaco e altri problemi intestinali.
La ricerca, che appare sulla rivista Autism , non ha trovato alcuna associazione tra difficoltà sociali e di comunicazione e sintomi gastrointestinali .
Lo studio non spiega il meccanismo biologico della relazione tra comportamenti ripetitivi, come dondolarsi avanti e indietro e sbattere le mani, e problemi intestinali. Ma aiuta a stabilire che i sintomi gastrointestinali possono esacerbare comportamenti ripetitivi, o viceversa, una scoperta che un giorno potrebbe aiutare a portare a interventi utili, ha detto Payal Chakraborty, uno studente laureato presso l’Ohio State University College of Public Health che ha guidato lo studio.
I bambini con disturbo dello spettro autistico hanno maggiori probabilità rispetto ai loro coetanei con sviluppo tipico di sperimentare una serie di anomalie gastrointestinali, tra cui diarrea cronica, stitichezza, sensibilità alimentare e dolore addominale. Questi sintomi sono stati associati a livelli più elevati di irritabilità e comportamento aggressivo, ma si sa meno della loro relazione con altri sintomi del disturbo dello spettro autistico.
“Nella popolazione generale, c’è una discreta quantità di prove sulla connessione tra l’umore e i disturbi mentali e le difficoltà gastrointestinali. Nell’autismo, ci chiediamo se i problemi intestinali che i bambini sperimentano siano una parte fondamentale della malattia stessa o se siano causati da altri sintomi che sperimentano i bambini con autismo”, ha detto Chakraborty.
Chakraborty ha iniziato lo studio come studentessa alla Duke University, dove ha lavorato presso il Center for Autism and Brain Development e si è interessata alla potenziale connessione tra l’intestino e altre caratteristiche della disabilità dello sviluppo.
Utilizzando i dati di uno studio progettato per testare la fattibilità dei trapianti di sangue del cordone ombelicale come trattamento per l’autismo, Chakraborty ha esaminato le misure cliniche dettagliate e i rapporti forniti dalle famiglie di 176 bambini dai due ai sette anni per vedere se riusciva a trovare qualche spunto i driver di problemi gastrointestinali . La quasi totalità dei bambini, il 93%, presentava almeno un sintomo gastrointestinale.
“I problemi gastrointestinali sono un problema significativo per molte persone con autismo e ci sono prove che questi sintomi potrebbero esacerbare alcuni comportamenti autistici, il che può portare a maggiori sfide di sviluppo”, ha detto.
Le specifiche della relazione non sono chiare, ma è possibile che i comportamenti ripetitivi nei bambini con autismo possano essere un meccanismo di coping che li aiuti a gestire il loro disagio gastrointestinale, ha detto Chakraborty, aggiungendo che i sintomi dell’autismo spesso emergono in un momento in cui i bambini non lo sono in grado di comunicare adeguatamente con le parole la propria sofferenza fisica.
“I problemi gastrointestinali sono una delle maggiori preoccupazioni per molti bambini con autismo e abbiamo ancora molto da imparare sul complicato asse intestino/cervello”, ha detto.