In un nuovo studio, un gruppo di ricerca guidato dall’Università dell’Iowa ha identificato tre geni che, una volta eliminati, causano labbro leporino o palatoschisi, una deformazione facciale che si verifica in circa 1 bambino su 1.600 nati negli Stati Uniti, secondo i Centri statunitensi per Controllo e prevenzione delle malattie.
Labbro leporino: ecco come vengono identificati i geni interessati
Il team ha identificato i geni eseguendo una ricerca ad alta risoluzione attraverso i genomi di oltre 1.000 pazienti con labbro leporino /palatoschisi, un archivio derivante dal lungo coinvolgimento dell’Iowa nello studio della labiopalatoschisi in tutto il mondo.
Labbro leporino e palatoschisi sono difetti alla nascita che si verificano quando il labbro o la bocca di un bambino non si formano correttamente durante la gravidanza. I bambini con solo labbro leporino o palatoschisi hanno spesso problemi con l’alimentazione e il parlare chiaramente e possono sviluppare infezioni alle orecchie.
Nei pazienti con il disturbo, i ricercatori hanno trovato piccole sezioni nel genoma che sono state cancellate o duplicate, note come varianti del numero di copie. All’interno delle sezioni cancellate, i ricercatori hanno cercato geni rari anche nelle persone affette dal disturbo.
Questo è importante perché la ricerca di perdite genetiche che sono rare nelle persone con il disturbo – e ancora più rare o inesistenti in tutti gli altri – significherebbe che quelle perdite dovrebbero avere un ruolo centrale nella scissione, piuttosto che semplicemente contribuire al disturbo.
I ricercatori hanno quindi confermato l’associazione diretta dei geni con labbro leporino o palatoschisi riducendo la loro funzione in due specie, le rane artigliate africane e il pesce zebra. Ogni specie ha sviluppato segni di schisi quando la funzione dei geni bersaglio è stata ridotta.
“Abbiamo trovato e convalidato in esperimenti con vertebrati, tre geni che sono direttamente associati a questo disturbo”, afferma John Manak, professore presso il Dipartimento di Biologia dell’Iowa e autore corrispondente dello studio. “Ci vorrà molto tempo prima di poter fare qualcosa al riguardo negli esseri umani, ma ora abbiamo aggiunto diversi geni chiave che guidano il disturbo. processo graduale di come si costruisce una faccia, allora si potrebbe capire come intervenire per prevenire il difetto”.
Le cause delle fessure orofacciali nella maggior parte dei bambini sono sconosciute, ma si ritiene che derivino da cambiamenti nei geni e forse da fattori esterni.
I ricercatori hanno analizzato il DNA di pazienti con schisi negli Stati Uniti e nelle Filippine. L’ampio gruppo di pazienti arriva per gentile concessione di Jeffrey Murray, professore presso lo Stead Family Department of Pediatrics dell’Iowa; Sandra Daack-Hirsch, professore al College of Nursing; e molti altri che hanno viaggiato per anni nelle Filippine per arruolare pazienti con schisi e loro familiari per raccogliere campioni e informazioni sulla malattia nell’ambito delle missioni chirurgiche sponsorizzate da Operation Smile.
“Le famiglie che si sono generosamente iscritte a questo studio speravano che un giorno questo lavoro avrebbe portato a una migliore prevenzione o trattamento della labiopalatoschisi”, afferma Murray, “e questo lavoro è un passo fondamentale in quella direzione”.
Con il DNA di quei pazienti, Manak ha utilizzato una tecnica chiamata ibridazione genomica comparativa per cercare sezioni cancellate del DNA nel pool di pazienti con il disturbo rispetto a un gruppo di controllo che non presentava schisi. Da lì, ha cercato di trovare geni cancellati che erano così rari nel gruppo schisi che meno dell’1% dei 1.102 pazienti intervistati li aveva.
“Volevo identificare quelle mutazioni incredibilmente rare che stanno guidando questo disturbo, perché le mutazioni che fanno cose cattive hanno una frequenza ridotta nella popolazione”, dice Manak, che è affiliato allo Stead Family Department of Pediatrics e all’Interdisciplinary Graduate Program in Genetics all’Iowa.
“In altre parole, una perdita del numero di copie in cui tutto ciò di cui hai bisogno è la delezione del gene e ottieni il disturbo. Questo è eccitante perché definisce alcuni geni davvero chiave nel percorso della scissione. Naturalmente, dovevamo anche verificare che i nostri geni candidati erano effettivamente espressi in faccia e avevano senso per prendere parte allo sviluppo craniofacciale, prima che fossimo pienamente sicuri dei nostri risultati”.
I ricercatori hanno utilizzato questa analisi per trovare tre geni: COBLL1, RIC1 e ARHGEF38.
Quando il team ha ridotto la funzione di questi geni negli embrioni di rane artigliate africane e zebrafish, ogni specie ha mostrato segni di sviluppo facciale alterato. Gli esperimenti con le rane, in particolare, sono stati importanti, perché sono più strettamente allineati in modo evolutivo con gli umani di quanto non lo siano i pesci zebra, e gli esperimenti con le rane hanno prodotto caratteristiche facciali che assomigliavano a fenditure umane.
Lisa Lansdon, che ha conseguito il dottorato in genetica in Iowa nel 2018 ed è la prima autrice dello studio, afferma che la ricerca è stata l’obiettivo principale della sua tesi. Ha anche supervisionato un gruppo di studenti universitari che hanno contribuito a eseguire l’analisi.
“È stato molto emozionante vedere lo studio evolversi dalle prime fasi di progettazione fino alla scoperta di nuovi geni ritenuti importanti per lo sviluppo craniofacciale quando li abbiamo testati su pesci e rane”, afferma Lansdon, che attualmente è professore assistente clinico. presso l’Università del Missouri-Kansas City School of Medicine.
I risultati si basano su un precedente studio condotto da Manak, pubblicato nel 2018, in cui ha utilizzato le stesse tecniche di ricerca genetica in un gruppo più piccolo di persone con labbro leporino o palatoschisi per trovare un gene direttamente collegato al disturbo, chiamato ISM1. Ha convalidato il ruolo di quel gene nella scissione in esperimenti con rane artigliate, come in questo studio.
“Un punto culminante per me è la strategia che abbiamo impiegato in entrambi gli studi, alla ricerca di delezioni geniche che sono rare nella nostra coorte di malattie che erano ancora più rare o assenti nei nostri controlli”, afferma Manak. “Le persone in genere non hanno pensato in questo modo. È molto più semplice sequenziare i geni e poi cercare mutazioni più tradizionali che alterano la funzione di un gene”.
È anche eccitato perché i geni probabilmente sono importanti nello sviluppo facciale in generale: “Esistono molteplici percorsi, geni e interazioni tra molti diversi tipi di cellule, quindi dobbiamo identificare tutti questi componenti per capire come viene messo insieme un volto”, afferma Manak.
Secondo il Policlinico Sant’Orsola: “La labiopalatoschisi (LPS) è una malformazione della faccia, comunemente nota come “labbro leporino”, che si presenta con un’interruzione più o meno grande del labbro superiore, della gengiva e del palato.
Quando la fessura (in gergo medico “schisi”) interessa solo il palato parliamo di palatoschisi, mentre se interessa labbro, naso, gengiva e tutto il palato si avrà una labiopalotoschisi.La malformazione nei due terzi dei casi è monolaterale, ovvero destra o sinistra.
Si verifica un caso di labiopalatoschisi ogni 800 bambini. Le cause? In buona parte sono ancora sconosciute. È vero però che nelle famiglie in cui è presente una persona affetta da LPS vi è una predisposizione ereditaria alla ricomparsa anche dopo diverse generazioni.
Per garantire l’assistenza migliore e la cura più efficace il Policlinico e l’Azienda Usl di Bologna hanno unito le proprie forze e dato vita a un unico percorso interaziendale, che vede lavorare insieme un gruppo multidisciplinare e multiprofessionale, che comprende tanti specialisti:
chirurgo plastico
chirurgo maxillo-facciale
anestesista
neonatologo/pediatra/pediatra auxologo
ginecologo
psicoterapeuta
otorinolaringoiatra
foniatra
odontoiatra ortodontista
infermiere
logopedista
oltre ad altre figure professionali coinvolte per problematiche specifiche, come neurochirurgo, neuroradiologo, neurologo, oculista, dermatologo, ortopedico, genetista.
Nel costruire questo percorso fondamentale è stato anche ascoltare le associazioni Gli amici di Magù, Chico onlus e Smile, che riuniscono i genitori di chi ha avuto questo problema”.
Ogni anno le diagnosi di labbro leporino interessano più di 165mila bambini nel mondo e purtroppo la maggior parte di loro non ha la possibilità di accedere alle cure.
I medici volontari di Emergenza Sorrisi intervengono nei Paesi più poveri per prodigare le migliori cure proprio a quei bambini che altrimenti vedrebbero negarsi l’intervento chirurgico necessario per guarire dalla malformazione . Dal 2007 oltre 3000 bambini hanno ricevuto le cure necessarie e migliaia sono stati visitati dai 369 medici e infermieri volontari impegnati in numerose missioni chirurgiche in più di 20 Paesi nel mondo.
“Partendo dalla grande esperienza che abbiamo acquisito in tanti anni in questo tipo di chirurgia – spiegano gli specialisti – abbiamo pensato, in collaborazione con uno dei gruppi leader del settore, di creare dei corsi di formazione per medici. Questo è il primo di una serie di corsi che porterà ad avere una maggiore consapevolezza e conoscenza dal punto di vista sia teorico che tecnico di questa patologia, non molto frequente nel contesto italiano, ma molto presente in altre zone del mondo”.
” È un corso a 360 gradi che, grazie alle potenzialità del web, offrirà a medici e infermieri di tutto il mondo, soprattutto nei Paesi in cui l’accesso ad una formazione adeguata è più difficile, un approfondimento e anche una conoscenza delle più recenti tecniche e metodiche di approccio sul labbro”.
Lo studio, “L’analisi dell’intero genoma della variazione del numero di copie negli esseri umani con labbro leporino e/o palatoschisi identifica COBLL1, RIC1 e ARHGEF38 come geni della schisi “, è stato pubblicato l’8 dicembre sull’American Journal of Human Genetics .
