ISRIB: ecco il farmaco che inverte il declino cognitivo

ISRIB (sta per ISR InhiBitor), è un nuovo farmaco sperimentale che, secondo un nuovo studio portato avanti da un team di scienziati della UC San Francisco, ha dimostrato in studi di laboratorio di avere la capacità di ripristinare la funzione della memoria mesi dopo una lesione cerebrale traumatica (TBI), invertire i disturbi cognitivi nella sindrome di Down, prevenire la perdita dell’udito correlata al rumore, combattere alcuni tipi di cancro alla prostata e persino migliorare cognizione in animali sani.

Nel nuovo studio, pubblicato il 1° Dicembre 2020 sulla rivista eLife , i ricercatori hanno mostrato un rapido ripristino delle capacità cognitive giovanili nei topi anziani, accompagnato da un ringiovanimento del cervello e delle cellule immunitarie che potrebbe aiutare a spiegare i miglioramenti nella funzione cerebrale.

Peter Walter, PhD, professore presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica dell’UCSF e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute, ha dichiarato: “I dati suggeriscono che il cervello anziano non ha perso in modo permanente le capacità cognitive essenziali, come comunemente si presume, ma piuttosto che queste risorse cognitive sono ancora lì ma sono state in qualche modo bloccate, intrappolate da un circolo vizioso di stress cellulare. Il nostro lavoro con ISRIB dimostra un modo per rompere quel ciclo e ripristinare le capacità cognitive che erano state murate nel tempo”.

ISRIB: la chiave contro diverse malattie?

Walter ha vinto numerosi premi scientifici, inclusi i premi Breakthrough, Lasker e Shaw, per i suoi studi pluridecennali sulle risposte allo stress cellulare. ISRIB, scoperto nel 2013 nel laboratorio di Walter, funziona riavviando il macchinario di produzione delle proteine ​​delle cellule dopo che è stato frenato da una di queste risposte allo stress: un meccanismo di controllo della qualità cellulare chiamato risposta integrata allo stress.

L’ISR normalmente rileva problemi con la produzione di proteine ​​in una cellula, un potenziale segno di infezione virale o mutazioni geniche che promuovono il cancro, e risponde frenando il meccanismo di sintesi proteica delle cellule. Questo meccanismo di sicurezza è fondamentale per eliminare le cellule che si comportano male, ma se bloccate in posizione on in un tessuto come il cervello, può portare a seri problemi, poiché le cellule perdono la capacità di svolgere le loro normali attività, hanno scoperto Walter e colleghi.

In particolare, recenti studi sugli animali, hanno implicato l’attivazione cronica dell’ISR nei deficit cognitivi e comportamentali persistenti osservati nei pazienti dopo TBI, dimostrando che, nei topi, il trattamento può riavviare l’ISR e ripristinare la normale funzione cerebrale quasi dall’oggi al domani.

I deficit cognitivi nei pazienti con trauma cranico sono spesso paragonati all’invecchiamento precoce, il che ha portato Rosi e Walter a chiedersi se l’ISR potesse anche essere alla base del declino cognitivo puramente legato all’età. È noto che l’invecchiamento compromette la produzione di proteine ​​cellulari in tutto il corpo, poiché i molti problemi della vita si accumulano e fattori di stress come l’infiammazione cronica si consumano nelle cellule, portando potenzialmente a un’attivazione diffusa dell’ISR.

“Abbiamo visto come l’ISRIB ripristina la cognizione negli animali con lesioni cerebrali traumatiche, che per molti versi è come una versione accelerata del declino cognitivo legato all’età”, ha detto Rosi, che è direttore della ricerca neurocognitiva nell’UCSF Brain and Spinal Injury Center e membro dell’UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Può sembrare un’idea folle, ma chiedere se il farmaco potesse invertire i sintomi dell’invecchiamento stesso era solo un passo logico successivo.”

ISRIB potenzia la funzione dei neuroni e delle cellule immunitarie

Nel nuovo studio, i ricercatori guidati dalla dottoressa Karen Krukowski, hanno addestrato animali anziani a fuggire da un labirinto acquoso trovando una piattaforma nascosta, un compito che è in genere difficile da imparare per gli animali più anziani. Ma gli animali che hanno ricevuto piccole dosi giornaliere di ISRIB durante il processo di formazione di tre giorni sono stati in grado di svolgere il compito così come i topi giovani, molto meglio degli animali della stessa età che non hanno ricevuto il farmaco.

I ricercatori hanno quindi testato la durata di questo ringiovanimento cognitivo e se poteva generalizzarsi ad altre abilità cognitive. Diverse settimane dopo il trattamento iniziale ISRIB, hanno addestrato gli stessi topi a trovare la via d’uscita da un labirinto la cui uscita cambiava ogni giorno, un test di flessibilità mentale per topi anziani che, come gli umani, tendono a rimanere sempre più bloccati nelle loro abitudini. I topi che avevano ricevuto un breve trattamento ISRIB tre settimane prima si sono comportati ancora come i topi giovani, mentre i topi non trattati hanno continuato ad avere difficoltà.

Per capire come l’ISRIB potrebbe migliorare la funzione cerebrale, i ricercatori hanno studiato l’attività e l’anatomia delle cellule dell’ippocampo, una regione del cervello con un ruolo chiave nell’apprendimento e nella memoria: appena un giorno dopo aver somministrato agli animali una singola dose di ISRIB, hanno scoperto che i segni comuni dell’invecchiamento neuronale sono scomparse letteralmente dall’oggi al domani; l’attività elettrica dei neuroni è diventata più vivace e reattiva alla stimolazione e le cellule hanno mostrato una connettività più robusta con le cellule intorno a loro, mostrando anche la capacità di formare connessioni stabili l’una con l’altra di solito vista solo in topi più giovani.

I ricercatori stanno continuando a studiare come l’ISR interrompe la cognizione nell’invecchiamento e in altre condizioni per capire per quanto tempo possono durare i benefici cognitivi dell’ISRIB. Tra gli altri enigmi sollevati dalle nuove intuizioni c’è la scoperta che ISRIB altera anche la funzione dei linfociti T del sistema immunitario, anch’essi soggetti a disfunzioni legate all’età. I risultati suggeriscono un altro percorso attraverso il quale il farmaco potrebbe migliorare la cognizione negli animali anziani e potrebbe avere implicazioni per malattie dall‘Alzheimer al diabete che sono state collegate all’intensificazione dell’infiammazione causata da un sistema immunitario che invecchia.

“Questo è stato molto stimolante per me perché sappiamo che l’invecchiamento ha un effetto profondo e persistente sui linfociti T e che questi cambiamenti possono influenzare la funzione cerebrale nell’ippocampo“, ha spiegato Rosi. “Al momento, questa è solo un’osservazione interessante, ma ci offre una serie molto interessante di enigmi biologici da risolvere“.

ISRIB migliora istantaneamente le capacità cognitive nei topi sani

Rosi e Walter sono stati presentati dal neuroscienziato Regis Kelly, PhD, direttore esecutivo del polo di innovazione biotech QB3 dell’Università della California, a seguito dello studio di Walter del 2013 che mostrava che il farmaco sembrava migliorare istantaneamente le capacità cognitive nei topi sani. Per Rosi, i risultati di quello studio implicavano un potenziale cognitivo bloccato nel cervello che la molecola stava in qualche modo sbloccando, e si chiedeva se questo potenziamento cognitivo extra potesse giovare ai pazienti con danni neurologici da lesioni cerebrali traumatiche.

I laboratori hanno unito le forze per studiare la questione nei topi e sono rimasti sbalorditi da ciò che hanno scoperto. L’ISRIB non ha solo compensato alcuni dei deficit cognitivi nei topi con lesioni cerebrali traumatiche, ma li ha cancellati. “Questo non era mai stato visto prima”, ha detto Rosi. “Il mantra sul campo era che il danno cerebrale è permanente – irreversibile. Come può un singolo trattamento con una piccola molecola farli sparire dall’oggi al domani? “

Ulteriori studi hanno dimostrato che i neuroni in tutto il cervello degli animali con lesioni cerebrali traumatiche sono completamente bloccati dall’ISR. L’utilizzo di ISRIB per rilasciare quei freni consente alle cellule cerebrali di tornare immediatamente alle loro normali attività. Più di recente, studi su animali con lesioni cerebrali ripetitive molto lievi, simili agli atleti professionisti che hanno subito molte lievi commozioni cerebrali nel corso di molti anni, hanno dimostrato che l’ISRIB potrebbe invertire il comportamento di assunzione di rischi maggiore associato a danni ai circuiti di autocontrollo nella corteccia frontale.

“In aggiunta a questo, i nuovi risultati di Karen sui topi che invecchiano sono semplicemente sorprendenti. Non capita spesso di trovare un farmaco candidato che mostra così tanto potenziale e promesse “, ha aggiunto Walter.

Si potrebbe pensare che interferire con l’ISR, un meccanismo di sicurezza cellulare fondamentale, avrebbe sicuramente gravi effetti collaterali, ma finora in tutti i loro studi i ricercatori non ne hanno osservato nessuno. Ciò è probabilmente dovuto a due fattori, ha spiegato Walter. Innanzitutto, bastano poche dosi di ISRIB per riportare l’attivazione cronica e malsana dell’ISR a uno stato più sano, dopodiché può ancora rispondere normalmente ai problemi nelle singole cellule. In secondo luogo, l’ISRIB non ha praticamente alcun effetto se applicato alle cellule che impiegano attivamente l’ISR nella sua forma più potente, ad esempio contro un’infezione virale aggressiva.