I ricercatori dell’Istituto di zoologia dell’Accademia cinese delle scienze (CAS), dell’Università di Pechino e dell’Istituto di genomica di Pechino del CAS hanno lavorato in team per individuare nuovi geni promotori dell’invecchiamento nell’essere umano utilizzando un sistema di screening CRISPR / Cas9 a livello di genoma e fornire un nuovo approccio terapeutico per il trattamento della senescenza e delle patologie correlate.
Il decadimento cellulare, uno stato di arresto permanente della crescita, è un segno distintivo e un fattore fondamentale dell’invecchiamento dell’organismo. Esso è regolato da fattori sia genetici che epigenetici. Mentre alcuni geni responsabili sono già conosciuti alla scienza, L’identità e i ruoli di altri geni coinvolti nella regolazione dell’invecchiamento cellulare umano devono ancora essere individuati. Tuttavia, manca un’indagine sistematica sull’intervento di questi geni per trattare l’invecchiamento e le malattie legate ad esso.
La terapia genica può alleviare l’invecchiamento individuale?
Gli scienziati hanno sviluppato il loro studio su schermi basati su CRISPR / Cas9 a livello di genoma in cellule staminali umane che invecchiano prematuramente e hanno identificato più di 100 geni candidati alla promozione della senescenza. Hanno inoltre verificato l’efficacia dell’inattivazione di ciascuno dei primi 50 geni candidati nel promuovere il ringiovanimento cellulare utilizzando sgRNA mirati.
Tra questi, KAT7 che codifica per un istone acetiltransferasi è stato identificato come uno dei principali bersagli per rallentare sensibilmente l’invecchiamento cellulare. È aumentato nelle cellule precursori mesenchimali umane durante l’invecchiamento fisiologico e patologico. L’esaurimento di KAT7 ha attenuato la senescenza cellulare mentre la sovraespressione di KAT7 ha accelerato la senescenza cellulare.
Meccanicamente, l’inattivazione di KAT7 ha ridotto l’acetilazione dell’istone H3 lisina 14, la trascrizione repressa di p15 INK4b e le cellule staminali umane senescenti ringiovanite.
Altri studi hanno dimostrato che l’accumulo associato all’età di cellule senescenti e cellule proinfiammatorie nei tessuti e negli organi contribuisce allo sviluppo e alla progressione dell’invecchiamento e ai disturbi correlati ad esso. L’ablazione profilattica delle cellule senescenti mitiga la degenerazione dei tessuti e prolunga la durata della salute nei topi.
In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che l’iniezione endovenosa di un vettore lentivirale che codifica per Cas9 / sg- KAT7 ha ridotto le proporzioni di cellule senescenti e cellule proinfiammatorie nel fegato, diminuito i fattori del fenotipo secretorio associato alla senescenza circolatoria (SASP) nel siero ed esteso healthspan e durata della vita dei topi anziani.
Questi risultati suggeriscono che la terapia genica basata sull’inattivazione di un singolo fattore può essere sufficiente per prolungare la durata della vita del topo. I ricercatori hanno anche scoperto che il trattamento con il vettore lentivirale che codifica per Cas9 / sg- KAT7 o un inibitore KAT7 WM-3835 alleviava la senescenza degli epatociti umani e riduceva l’espressione dei geni SASP, suggerendo la possibilità di applicare questi interventi in contesti clinici.
