In un nuovo studio, un team di scienziati della School of Medicine dell’Università della California di San Diego, con colleghi altrove, descrive un attore chiave nel meccanismo di difesa che ci protegge da eccessi insulina nel corpo.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Cell Metabolism.
Insulina: perché è importante né eccedere né iniettarne troppo poca
È passato poco più di un secolo dalla scoperta dell’insulina, un periodo di tempo durante il quale i poteri terapeutici dell’ormone si sono ampliati e affinati. L’i. è un trattamento essenziale per il diabete di tipo 1 e spesso anche per il diabete di tipo 2. Circa 8,4 milioni di americani usano l’i., secondo l’American Diabetes Association.
Cento anni di ricerca hanno notevolmente avanzato la comprensione medica e biochimica di come funziona l’insulina e cosa succede quando manca, ma il contrario, come viene prevenuta l’iper-reattività insulinica potenzialmente fatale, è rimasto un mistero persistente.
“Sebbene l’insulina sia uno degli ormoni più essenziali, la cui insufficienza può portare alla morte, anche troppa insulina può essere mortale”, ha affermato l’autore senior dello studio Michael Karin, Ph.D., Distinguished Professor of Pharmacology and Pathology presso la UC San Diego School di Medicina.
“Mentre il nostro corpo sintonizza finemente la produzione di insulina, i pazienti trattati con i. o farmaci che stimolano la secrezione di i. spesso sperimentano l’ipoglicemia, una condizione che se non viene riconosciuta e non trattata può provocare convulsioni, coma e persino la morte, che definiscono collettivamente una condizione chiamata i. shock.”
L’ipoglicemia ( basso livello di zucchero nel sangue ) è una causa significativa di morte tra le persone con diabete. Nel nuovo studio, Karin, primo autore Li Gu, Ph.D., uno studioso post-dottorato nel laboratorio di Karin, e colleghi descrivono “la difesa naturale del corpo o valvola di sicurezza” che riduce il rischio di shock insulinico.
Alcuni farmaci antidiabetici, come la metformina, inibiscono la gluconeogenesi ma senza apparenti effetti negativi. Anche i bambini nati con una rara malattia genetica in cui non producono FBP1 sufficiente possono rimanere sani e vivere una vita lunga.
Ma in altri casi, quando il corpo è affamato di glucosio o carboidrati, una carenza di FBP1 può provocare una grave ipoglicemia. Senza un’infusione di glucosio, possono verificarsi convulsioni, coma e forse la morte.
Ad aggravare e confondere il problema, la carenza di FPB1 combinata con la carenza di glucosio produce effetti avversi non correlati alla gluconeogenesi, come un ingrossamento del fegato grasso , un lieve danno epatico e livelli elevati di lipidi o grassi nel sangue.
Per comprendere meglio i ruoli di FBP1, i ricercatori hanno creato un modello murino con deficit di FBP1 specifico per il fegato, imitando accuratamente la condizione umana. Come i bambini con deficit di FBP1, i topi apparivano normali e sani fino a digiuno, il che ha portato rapidamente alla grave ipoglicemia e alle anomalie epatiche e all’iperlipidemia sopra descritte.
Gu e i suoi colleghi hanno scoperto che FBP1 aveva più ruoli. Oltre a svolgere un ruolo nella conversione del fruttosio in glucosio, FBP1 aveva una seconda funzione non enzimatica ma critica: inibiva la protein chinasi AKT, che è il canale principale dell’attività dell’insulina.
“Fondamentalmente, FBP1 tiene sotto controllo l’AKT e protegge dall’iper-reattività all’insulina, dallo shock ipoglicemico e dalla steatosi epatica acuta”, ha detto il primo autore Gu.
Lavorando con Yahui Zhu, uno scienziato della Chongqing University in Cina e secondo autore dello studio, Gu ha sviluppato un peptide (una stringa di aminoacidi) derivato da FBP1 che ha interrotto l’associazione di FBP1 con AKT e un’altra proteina che inattiva AKT.
“Questo peptide funziona come un mimetico dell’insulina, attivando l’AKT”, ha detto Karin. “Quando iniettato in topi che sono stati resi insulino-resistenti, una condizione pre-diabetica molto comune, a causa del consumo prolungato di una dieta ricca di grassi, il peptide (soprannominato E7) può invertire la resistenza all’insulina e ripristinare il normale controllo glicemico”.
Karin ha affermato che i ricercatori vorrebbero sviluppare ulteriormente l’E7 come alternativa clinicamente utile all’insulina “perché abbiamo tutte le ragioni per credere che è improbabile che causi shock insulinico “.
L’insulina è stata scoperta da Sir Frederick G Banting (nella foto), Charles H Best e JJR Macleod all’Università di Toronto nel 1921 ed è stata successivamente purificata da James B Collip. È stata una delle più grandi scoperte mediche della storia, che ha salvato milioni di vite in tutto il mondo e ha dato il via a un secolo di scoperte sul diabete . Qui diamo uno sguardo al viaggio che ci ha portato lì.
Nell’ottobre 1920, Frederick Banting, un chirurgo canadese, lesse un articolo che suggeriva che le cellule produttrici di insulina nel pancreas si deteriorano più lentamente rispetto ad altri tessuti del pancreas.
Banting ha capito che questo potrebbe consentire la rimozione dell’insulina abbattendo il pancreas in un modo che lascerebbe intatte solo le cellule che producono i. Ma Banting non era uno scienziato e sapeva di non poter testare la sua teoria da solo. Il 7 novembre 1920 fece visita a un professore di alto livello dell’Università di Toronto, John Macleod. Hanno messo insieme le loro menti e hanno iniziato a lavorare su un piano.
Macleod ha fornito a Banting i laboratori necessari per condurre i loro esperimenti e ha portato uno studente ricercatore, chiamato Charles Best, per dare una mano. Miglior specializzato nel test del sangue per controllare i livelli di glucosio. Questo sarebbe il modo in cui saprebbero se i loro estratti di insulina stanno avendo qualche beneficio.
Il 17 maggio 1921 Banting, Best e Macleod si riunirono per iniziare la loro ricerca e iniziarono a capire come rimuovere l’insulina dal pancreas di un cane. Il loro metodo prevedeva di legare il dotto pancreatico per uccidere altre sostanze nel pancreas che avrebbero distrutto l’i., ma avrebbero lasciato intatte le isole.
L’estratto rimanente verrebbe quindi somministrato ad altri cani che non producevano la propria insulina perché il loro pancreas era stato rimosso per capire i suoi effetti sui livelli di zucchero nel sangue.
James Collip, un biochimico, si unì al gruppo per lavorare sulla purificazione dell’insulina in modo che fosse abbastanza sicura da essere testata sugli esseri umani. Con il suo aiuto è stata sviluppata una forma più concentrata e pura di i., questa volta dal pancreas dei bovini.
Collip lavorò giorno e notte per purificare ulteriormente l’estratto e Leonard ricevette una seconda iniezione il 23 gennaio 1922. Questa volta fu un completo successo e i livelli di zucchero nel sangue di Leonard divennero quasi normali, senza evidenti effetti collaterali. Per la prima volta nella storia, il diabete di tipo 1 non è stato una condanna a morte.
Il 3 maggio 1922, Macleod annunciò la scoperta dell’i. alla comunità medica internazionale, presentando un documento intitolato “gli effetti prodotti sul diabete dagli estratti di pancreas”, a una riunione dell’Associazione dei medici americani a Washington. Era la prima volta che il team usava la parola “insulina”. Il pubblico ha fatto una standing ovation ai ricercatori.
Il 23 gennaio 1923, Banting, Collip e Best ottennero i brevetti statunitensi sull’insulina e sul metodo utilizzato per produrla. Tutti hanno venduto questi brevetti all’Università di Toronto per $ 1 ciascuno. Banting ha detto notoriamente: “L’insulina non appartiene a me, appartiene al mondo”. Voleva che tutti coloro che ne avevano bisogno potessero accedervi.
Con la diffusione della notizia del successo dell’insulina, la domanda è aumentata vertiginosamente. I ricercatori hanno iniziato a migliorare le loro tecniche per la produzione di i. in modo che potesse essere prodotta in quantità molto maggiori. Eli Lilly divenne il primo produttore a produrre in serie i. e nell’ottobre 1923 iniziò a spedire la prima fornitura commerciale di insulina.
In riconoscimento della loro scoperta salvavita, Banting e Macleod ricevettero congiuntamente il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1923. Banting ha diviso la sua metà del premio in denaro con Best e Macleod ha diviso l’altra metà del premio in denaro con Collip.
Quella che allora era conosciuta come Diabetic Association fu fondata nel 1934 dal romanziere HG Wells e dal dottor RD Lawrence, entrambi affetti da diabete di tipo 1. La vita di RD Lawrence era stata salvata dalla scoperta dell’insulina e la loro missione era garantire che tutti i diabetici nel Regno Unito avessero accesso a questo trattamento rivoluzionario, indipendentemente dalla loro situazione finanziaria.