Secondo una nuova ricerca, lo stress provocato dall’insufficienza cardiaca viene ricordato dal corpo e sembra portare a insufficienza cardiaca ricorrente, insieme ad altri problemi di salute correlati. I ricercatori hanno scoperto che l’insufficienza cardiaca lascia una “memoria dello stress” sotto forma di cambiamenti nella modificazione del DNA delle cellule staminali emopoietiche, che sono coinvolte nella produzione del sangue e delle cellule immunitarie chiamate macrofagi.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Science Immunology.
Lo stress concausa dell’insufficienza cardiaca
Queste cellule immunitarie svolgono un ruolo importante nella protezione della salute del cuore. Tuttavia, una via di segnalazione chiave (una catena di molecole che trasmette segnali all’interno di una cellula), chiamata fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), nelle cellule staminali ematopoietiche veniva soppressa durante l’insufficienza cardiaca, influenzando negativamente la produzione di macrofagi.
Migliorare i livelli di TGF-β potrebbe essere una nuova strada per il trattamento dell’insufficienza cardiaca ricorrente, mentre il rilevamento dell’accumulo di memoria da stress potrebbe fornire un sistema di allarme precoce prima che si verifichi.
Vite più sane e miglioramento del benessere rientrano tra gli obiettivi globali di sviluppo sostenibile delle Nazioni Unite. In positivo, uno studio recente mostra che si prevede che l’aspettativa di vita in tutto il mondo aumenterà di circa 4,5 anni entro il 2050.
Gran parte di ciò è dovuto agli sforzi della sanità pubblica volti a prevenire le malattie e a migliorare la sopravvivenza alle malattie, come i disturbi cardiovascolari. Tuttavia, le malattie cardiache rappresentano ancora la principale causa di morte in tutto il mondo, con 26 milioni di persone stimate affette da insufficienza cardiaca.
Una volta che si è verificata un’insufficienza cardiaca, tende a ripresentarsi insieme ad altri problemi di salute, come problemi renali e muscolari. I ricercatori giapponesi volevano capire quali sono le cause di questa recidiva e del deterioramento di altri organi, e se è possibile prevenirla.
“Sulla base delle nostre ricerche precedenti, abbiamo ipotizzato che la recidiva possa essere causata dallo stress sperimentato durante l’insufficienza cardiaca che si accumula nel corpo, in particolare nelle cellule staminali emopoietiche”, ha spiegato il professor Katsuhito Fujiu della Graduate School of Medicine dell’Università di Tokyo.
Le cellule staminali emopoietiche si trovano nel midollo osseo e sono la fonte delle cellule del sangue e di un tipo di cellule immunitarie chiamate macrofagi, che aiutano a proteggere la salute del cuore.
Studiando topi con insufficienza cardiaca, i ricercatori hanno trovato prove di stress imprinting sull’epigenoma, cioè cambiamenti chimici avvenuti nel DNA dei topi. Un’importante via di segnalazione, chiamata fattore di crescita trasformante beta, coinvolto nella regolazione di molti processi cellulari , è stata soppressa nelle cellule staminali ematopoietiche di topi con insufficienza cardiaca, portando alla produzione di cellule immunitarie disfunzionali.
Questo cambiamento è persistito per un lungo periodo di tempo, quindi quando il team ha trapiantato midollo osseo da topi con insufficienza cardiaca in topi sani, ha scoperto che le cellule staminali continuavano a produrre cellule immunitarie disfunzionali . Questi ultimi topi hanno successivamente sviluppato un’insufficienza cardiaca e sono diventati soggetti a danni agli organi.
“Abbiamo chiamato questo fenomeno memoria dello stress perché lo stress derivante dall’insufficienza cardiaca viene ricordato per un periodo prolungato e continua a influenzare l’intero corpo. Sebbene vari altri tipi di stress possano anche imprimere questa memoria dello stress, riteniamo che lo stress indotto dall’insufficienza cardiaca sia particolarmente significativo”, ha detto Fujiu.
La buona notizia è che identificando e comprendendo questi cambiamenti nella via di segnalazione del TGF-β, si aprono nuove strade per potenziali trattamenti futuri.
“Si potrebbero prendere in considerazione terapie completamente nuove per prevenire l’accumulo di questa memoria di stress durante il ricovero per insufficienza cardiaca”, ha affermato Fujiu.
“Negli animali con insufficienza cardiaca, l’integrazione aggiuntiva di TGF-β attivo ha dimostrato di essere un potenziale trattamento. La correzione dell’epigenoma delle cellule staminali ematopoietiche potrebbe anche essere un modo per esaurire la memoria dello stress.”
Ora che è stato identificato, il team spera di sviluppare un sistema in grado di rilevare e prevenire l’accumulo di memoria da stress negli esseri umani, con l’obiettivo a lungo termine di riuscire non solo a prevenire il ripetersi di insufficienza cardiaca, ma anche a catturare l’ insufficienza cardiaca. condizione prima che possa svilupparsi completamente.
Le cellule di grasso possono influenzare il modo in cui il corpo reagisce all’insufficienza cardiaca
Ricercatori dell’Università di Alberta hanno scoperto che limitare la quantità di grasso che il corpo rilascia nel flusso sanguigno dalle cellule adipose durante l’insufficienza cardiaca potrebbe aiutare a migliorare i risultati per i pazienti.
In un recente studio pubblicato sull’American Journal of Physiology , Jason Dyck, professore di pediatria presso la Facoltà di Medicina e Odontoiatria e direttore del Centro di ricerca cardiovascolare dell’U of A, ha scoperto che topi con insufficienza cardiaca trattati con un farmaco che blocca il Il rilascio di grasso nel flusso sanguigno dalle cellule adipose ha comportato una minore infiammazione nel cuore e in tutto il corpo e ha prodotto risultati migliori rispetto a un gruppo di controllo.
“Molte persone credono che, per definizione, l’insufficienza cardiaca sia solo una condizione del cuore. Ma è una condizione molto più ampia e ne sono colpiti più organi”, ha affermato Dyck, che detiene la cattedra di ricerca canadese in medicina molecolare ed è membro del Alberta Diabetes Institute e l’Istituto di ricerca sulla salute delle donne e dei bambini.
“Ciò che abbiamo dimostrato nei topi è che se si riesce a colpire le cellule adipose con un farmaco e a limitare la loro capacità di rilasciare il grasso immagazzinato durante l’insufficienza cardiaca, è possibile proteggere il cuore e migliorare la funzione cardiaca.
“Penso che questo apra davvero la porta ad altri percorsi di ricerca e terapie per il trattamento dell’insufficienza cardiaca”, ha osservato Dyck.
Durante i periodi di stress, come l’insufficienza cardiaca, il corpo rilascia ormoni dello stress, come l’adrenalina e la norepinefrina, per aiutare il cuore a compensare. Ma poiché il cuore non può funzionare meglio – e di fatto è ulteriormente danneggiato essendo costretto a pompare più velocemente – il corpo rilascia più ormoni dello stress e il processo si verifica a cascata, con la funzione cardiaca che continua a diminuire.
Questo è il motivo per cui un trattamento comune per l’insufficienza cardiaca sono i farmaci beta-bloccanti, progettati per bloccare gli effetti degli ormoni dello stress sul cuore.
Il rilascio degli ormoni dello stress innesca anche il rilascio di grasso dai depositi di grasso nelle cellule adipose nel flusso sanguigno per fornire energia extra al corpo, un processo chiamato lipolisi. Il team di Dyck ha scoperto che durante l’insufficienza cardiaca, anche le cellule adipose nei topi si infiammavano in tutto il corpo, mobilizzando e rilasciando grasso più velocemente del normale e causando infiammazione nel cuore e nel resto del corpo.
Questa infiammazione esercita ulteriore stress sul cuore, aumentando l’effetto a cascata, aumentando il danno e riducendo la funzione cardiaca.
“La nostra ricerca è iniziata osservando come la funzione di un organo può influenzare altri organi, quindi ho pensato che fosse molto affascinante scoprire che una cellula adiposa può influenzare la funzione cardiaca nell’insufficienza cardiaca”, ha detto Dyck.
“Fortunatamente, avevamo un farmaco in grado di inibire la mobilitazione del grasso dalle cellule adipose nei topi, proteggendo di fatto il cuore dai danni causati dall’infiammazione”.
Dyck sottolinea che, sebbene i suoi risultati siano promettenti, è necessario ulteriore lavoro per comprendere meglio gli esatti meccanismi in gioco nel processo e sviluppare un farmaco che possa funzionare sugli esseri umani.
“Questo lavoro è una prova di concetto che mostra che la funzione anormale delle cellule adipose contribuisce a peggiorare l’insufficienza cardiaca, e ora stiamo lavorando per comprendere i meccanismi di funzionamento del farmaco per limitare meglio la lipolisi”, ha affermato.
“Una volta ottenuto questo, quello sarà il trampolino di lancio per assicurarci che sia sicuro ed efficace, quindi portarlo ai nostri chimici, e poi forse alcuni primi test sugli esseri umani.”
Dyck ha affermato che i risultati – e una migliore comprensione di come le funzioni degli organi influenzano altri organi – potrebbero essere utilizzati per sviluppare nuovi approcci a molte altre malattie.
“Sappiamo che le persone hanno tassi elevati di lipolisi quando soffrono di insufficienza cardiaca, quindi presumo che questo approccio possa apportare benefici a tutti i tipi di insufficienza cardiaca “, ha affermato. “Ma se si considera che l’infiammazione è associata a un’ampia varietà di malattie diverse, come il cancro, il diabete o altre forme di malattie cardiache , allora questo approccio potrebbe avere benefici molto più ampi.”
Il rilascio di ferro può contribuire alla morte cellulare nell’insufficienza cardiaca
Un processo che rilascia ferro in risposta allo stress può contribuire all’insufficienza cardiaca e bloccare questo processo potrebbe essere un modo per proteggere il cuore, suggerisce uno studio sui topi pubblicato su eLife.
Le persone con insufficienza cardiaca hanno spesso una carenza di ferro , portando alcuni scienziati a sospettare che i problemi con l’elaborazione del ferro nel corpo possano avere un ruolo in questa condizione. Lo studio spiega un modo in cui la lavorazione del ferro può contribuire allo scompenso cardiaco e suggerisce potenziali approcci terapeutici per proteggere il cuore.
“Il ferro è essenziale per molti processi nel corpo, compreso il trasporto dell’ossigeno , ma troppo ferro può portare ad un accumulo di molecole di ossigeno instabili che possono uccidere le cellule”, afferma il primo autore Jumpei Ito, ricercatore associato presso la School of Medicina e scienze cardiovascolari, King’s College di Londra, Regno Unito, all’epoca in cui è stato condotto lo studio, e ora è visiting scientist presso l’Osaka Medical College, in Giappone.
“Sapevamo già che il metabolismo del ferro subisce cambiamenti nell’insufficienza cardiaca, ma non era chiaro se questi cambiamenti fossero utili o dannosi”.
Per saperne di più sul ruolo del metabolismo del ferro nell’insufficienza cardiaca, Ito e colleghi hanno studiato topi privi di una proteina chiamata coattivatore nucleare del recettore 4 (NCOA4), necessaria per rilasciare il ferro immagazzinato nelle cellule quando i livelli di ferro nel corpo sono bassi. Hanno scoperto che questi topi sviluppavano cambiamenti meno gravi associati all’insufficienza cardiaca rispetto ai topi con NCOA4.
Nello specifico, i topi carenti di NCOA4 non hanno sviluppato livelli eccessivi di ferro o un accumulo di molecole di ossigeno instabili che possono portare alla morte cellulare nell’insufficienza cardiaca.
Un composto chiamato ferrostatina-1 inibisce il rilascio del ferro immagazzinato e riduce l’accumulo di molecole di ossigeno instabili. Ulteriori esperimenti condotti dal team hanno dimostrato che il trattamento dei topi con NCOA4 con ferrostatina-1 può ridurre la quantità di morte cellulare nell’insufficienza cardiaca.
“I nostri risultati suggeriscono che il rilascio di ferro può essere dannoso per il cuore”, afferma Ito. “Può portare a livelli di ossigeno instabili, alla morte delle cellule cardiache e, infine, all’insufficienza cardiaca”.
Sono ora necessari ulteriori studi per comprendere ogni fase del processo che rilascia il ferro e per verificare se l’inibizione di questo processo potrebbe essere benefica per le persone con insufficienza cardiaca.
“I pazienti con insufficienza cardiaca che presentano carenza di ferro sono attualmente trattati con integratori di ferro, che studi precedenti hanno dimostrato riducono i loro sintomi”, aggiunge l’autore senior Kinya Otsu, professore di cardiologia della British Heart Foundation al King’s College di Londra.
“Anche se il nostro lavoro non contraddice questi studi, suggerisce che ridurre la morte delle cellule ferro -dipendenti nel cuore potrebbe essere una potenziale nuova strategia di trattamento per i pazienti”.
