Con una nuova stagione influenzale alle porte, gli scienziati hanno testato nuovi modi per combattere la malattia mortale con terapie a base di anticorpi e hanno scoperto che questo approccio può essere efficace nella lotta contro l’influenza B. La dottoressa Hillary Vanderven, docente di immunologia e malattie infettive presso l’Australian Institute of Tropical Health and Medicine della James Cook University, è stata l’autrice principale dello studio.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista JCI Insight.
Influenza B: ecco i risultati della nuova ricerca
La dottoressa Vanderven ha affermato che le terapie a base di anticorpi per i virus respiratori sono di crescente importanza in quanto possono essere uno strumento sicuro ed efficace per il trattamento di gravi infezioni respiratorie, specialmente nei gruppi ad alto rischio.
“Gli anticorpi sono proteine prodotte dal sistema immunitario che possono indirizzare molecole specifiche sui patogeni”, ha affermato il dott. Vanderven.
Ha affermato che le terapie a base di anticorpi sono sicure, ma gli studi clinici hanno generalmente mostrato un impatto minimo o nullo sull’influenza A e attualmente non esistono terapie a base di anticorpi approvate per il trattamento dell’influenza umana.
“Un recente studio clinico ha utilizzato l’immunoglobulina endovenosa iperimmune (Flu-IVIG), purificata da donatori vaccinati o guariti dall’influenza, che conteneva anticorpi per combattere le infezioni influenzali. Questa nuova terapia è stata testata su 308 pazienti ospedalizzati con influenza A grave o B”, ha detto il dottor Vanderven.
Il trattamento Flu-IVIG ha migliorato i risultati nei pazienti con influenza B ma non ha mostrato alcun beneficio per l’influenza A. In questo nuovo studio, i ricercatori volevano capire perché la terapia Flu-IVIG fosse efficace solo per l’influenza B misurando diversi tipi di anticorpi.
Il dottor Vanderven ha affermato che i loro risultati suggeriscono che alcuni tipi di anticorpi influenzali, che sono in grado di uccidere le cellule infette, possono aiutare nel recupero dall’influenza B grave ma non dall’influenza A.
Ha affermato che la necessità di trattamenti a base di anticorpi contro i virus respiratori è diventata sempre più urgente. La richiesta di un arsenale ampliato di terapie antivirali per combattere le infezioni respiratorie gravi è elevata, con influenza, COVID-19 e RSV che circolano tutti insieme nella comunità.
“Il nostro esame completo degli anticorpi sierici ha fornito informazioni preziose sui meccanismi e sulle caratteristiche anticorpali che sono alla base di un’efficace immunità umorale contro il virus dell’influenza . Questa conoscenza aiuterà a informare lo sviluppo di nuove e migliori terapie basate su anticorpi”.
Il virus dell’influenza è una minaccia annuale per la salute pubblica in tutto il mondo. I rapidi cambiamenti nelle proteine di superficie virale (antigeni), tuttavia, rendono difficile l’identificazione di anticorpi con attività ampiamente neutralizzante contro diversi sottotipi.
Segnalando negli atti della National Academy of Sciences , James Crowe Jr., MD, Jens Meiler, Ph.D., e colleghi descrivono come hanno sviluppato e applicato un metodo computazionale per riprogettare un anticorpo anti-influenza, C05, contro un grande pannello di un massimo di 500 antigeni stagionali del sottotipo influenzale H1.
Gli anticorpi riprogettati avevano un’affinità aumentata di circa cinque volte contro un ceppo di influenza e un legame ora rilevabile con un altro ceppo, pur mantenendo un legame ad alta affinità con gli antigeni precedentemente mirati nel pannello.
I ricercatori hanno affermato che il loro lavoro mostra che il design computazionale può migliorare la capacità degli anticorpi presenti in natura di riconoscere diversi ceppi virali. Il C05, ad esempio, è un anticorpo clinicamente rilevante che potrebbe accelerare lo sviluppo di terapie e vaccini antinfluenzali più efficaci, hanno concluso.
I ricercatori del National Institutes of Health hanno scoperto che gli anticorpi che possono costituire la base di un vaccino antinfluenzale universale inibiscono una seconda proteina virale oltre a quella che si legano. Lo studio è stato pubblicato sul Journal of Experimental Medicine , rivela che gli anticorpi che riconoscono la proteina di superficie virale emoagglutinina possono anche inibire la neuraminidasi virale e che questo migliora la neutralizzazione anticorpale del virus e l’attivazione delle cellule immunitarie innate con anti -attività virale.
L’emoagglutinina e la neuraminidasi sono proteine yin-yang presenti sulla superficie del virus dell’influenza. Il primo media l’attaccamento e la fusione del virione con le membrane della cellula ospite, mentre il secondo è un enzima che rilascia i virioni della progenie in erba dalla superficie cellulare che rimangono attaccati tramite il legame dell’emoagglutinina.
L’emoagglutinina consiste in un dominio della testa che contiene il sito di legame del recettore che si attacca alle membrane della cellula ospite e un dominio dello stelo che collega la testa alla membrana del virione. Gli attuali vaccini antinfluenzali inducono anticorpi che riconoscono la testa dell’emoagglutinina e inibiscono la sua capacità di mediare l’ingresso virale. Ma la testa dell’emoagglutinina subisce una rapida mutazione per sfuggire agli anticorpi esistenti. Ciò genera ogni anno ceppi resistenti al vaccino del virus dell’influenza, che richiedono la folle corsa annuale per creare un vaccino compatibile.
Il dominio staminale dell’emoagglutinina, al contrario, è molto più resistente alle mutazioni, fornendo un bersaglio per i vaccini antinfluenzali universali, come è stato dimostrato da dozzine di studi su modelli animali.
“Gli anticorpi specifici per le cellule staminali dell’emoagglutinina sono forse l’approccio più promettente per migliorare la durata e l’efficacia della vaccinazione antinfluenzale”, scrivono gli autori dello studio, condotto da Jonathan W. Yewdell, ricercatore senior presso il National Institute of Allergy and Infectious Malattie, Istituti Nazionali di Sanità. “È quindi fondamentale comprendere meglio in che modo gli anticorpi anti-staminali forniscono protezione dal virus”.
Gli anticorpi che legano lo stelo possono bloccare l’ingresso virale nelle cellule ospiti inibendo l’attività di fusione cellulare dell’emoagglutinina, ma come riporta il laboratorio di Yewdell, inibiscono anche il rilascio di virioni appena replicati bloccando le molecole di neuraminidasi in prossimità dell’emoagglutinina sul virione.
Esperimenti sui topi hanno confermato che la capacità degli anticorpi anti-staminali di inibire la neuraminidasi ha consentito agli animali di sopravvivere meglio a una grave infezione influenzale. Yewdell e colleghi pensano che questo effetto possa essere in gran parte dovuto al ruolo che la neuraminidasi svolge normalmente nel prevenire l’attivazione delle cellule immunitarie innate con attività antivirale.
A sostegno di questa idea, i ricercatori hanno scoperto che l’oseltamivir (Tamiflu), inibitore della neuraminidasi approvato dalla FDA, ha ulteriormente potenziato la capacità degli anticorpi anti-staminali di attivare le cellule immunitarie esposte al virus dell’influenza .
“La capacità degli inibitori della neuraminidasi di migliorare… l’attivazione delle cellule immunitarie [tramite anticorpi anti-staminali] legati a virus o cellule infette suggerisce la possibile sinergia clinica tra inibitori della neuraminidasi e [anticorpi anti-staminali] negli esseri umani”, scrivono gli autori.
Inoltre, questa nuova comprensione di come gli anticorpi anti-staminali esercitano i loro effetti protettivi dovrebbe aiutare la progettazione di vaccini antinfluenzali universali mirati al dominio staminale dell’emoagglutinina.
Gli scienziati del Fred Hutchinson Cancer Research Center hanno scoperto un nuovo meccanismo attraverso il quale l’influenza può infettare le cellule, una scoperta che alla fine potrebbe avere implicazioni per l’immunità contro l’influenza.
I virus dell’influenza hanno due proteine principali sulla loro superficie che consentono loro di svolgere il loro lavoro sporco: una proteina chiamata emoagglutinina consente ai virus di infettare le cellule, mentre una proteina chiamata neuraminidasi consente ai virus di fuoriuscire dalle cellule.
Ora, in un articolo pubblicato online prima del numero di dicembre del Journal of Virology , Jesse Bloom, Ph.D., biologo evoluzionista e assistente membro della Fred Hutch Basic Sciences Division, e Kathryn Hooper, assistente ricercatrice laureata nel Bloom Lab, descrivono la scoperta di un virus influenzale che utilizza invece la neuraminidasi per attaccarsi alle cellule.
I ricercatori hanno scoperto il nuovo meccanismo di infezione dopo aver mutato l’emoagglutinina di un ceppo di influenza adattato in laboratorio in modo che non potesse più attaccarsi alle cellule.
“Ci aspettavamo che i virus con l’emoagglutinina mutata non sarebbero stati in grado di infettare le cellule”, ha detto Bloom, che è anche biologo computazionale e membro assistente della Fred Hutch Public Health Sciences Division. “Quindi siamo rimasti sorpresi quando un virus con questa emoagglutinina ha iniziato a crescere. Siamo rimasti ancora più sorpresi quando abbiamo sequenziato il virus e scoperto che aveva sviluppato una mutazione nella neuraminidasi”.
Hooper iniziò a caratterizzare in dettaglio il nuovo virus . Ha scoperto che la mutazione ha permesso alla neuraminidasi di attaccare il virus alle cellule. La capacità dell’emoagglutinina di legarsi alle cellule – a lungo considerata una delle proprietà più cruciali e conservate della proteina – non era più necessaria per l’infezione.
Cosa significa questa scoperta per l’influenza negli esseri umani? Questa rimane una questione aperta, ma Bloom e Hooper hanno già dimostrato che la mutazione della neuraminidasi che hanno scoperto è presente in alcuni isolati umani di influenza.
“Questa non era una mutazione che ci aspettavamo di trovare in laboratorio, figuriamoci nei virus che hanno infettato gli esseri umani negli ultimi anni”, ha detto Hooper. “Suggerisce che ci sia un’influenza circolante in natura che potrebbe infettare le cellule con un meccanismo che è stato trascurato da altri nel campo”.
I ricercatori stanno ora caratterizzando attentamente gli isolati di influenza umana che hanno la mutazione. Stanno anche cercando altre mutazioni che consentano alla neuraminidasi di attaccare i virus alle cellule.
Dicono che esiste la possibilità che questi tipi di mutazioni possano avere implicazioni per l’immunità contro l’influenza , poiché potrebbero consentire al virus di sfuggire agli anticorpi che bloccano il legame dell’emoagglutinina alle cellule.
Ogni tanto sentiamo parlare di un nuovo ceppo di virus dell’influenza che è apparso e in alcuni casi potrebbe diffondersi in tutto il mondo in una pandemia, proprio come ha fatto il virus H1N1 l’anno scorso. Cosa succede ai vecchi virus stagionali? In un articolo di opinione sull’attuale numero di mBio , Peter Palese e Taia Wang della Mount Sinai School of Medicine di New York City postulano una teoria.
“L’emergere di nuovi virus, storicamente, è stato spesso associato alla scomparsa di ceppi di virus stagionali esistenti “, scrivono. “Qui, proponiamo che l’eliminazione dei ceppi stagionali durante le pandemie virali sia un processo mediato, a livello di popolazione, dall’immunità umorale”.
In particolare, Palese e Wang pensano che la ragione potrebbe essere che il nuovo ceppo conserva una caratteristica fondamentale dei vecchi ceppi: i gambi che sostengono le macchie di emoagglutinina sulla superficie del virus (cioè la “H” in H1N1).
Suggeriscono che l’infezione con il nuovo virus dell’influenza nelle persone che sono state precedentemente infettate dal virus dell’influenza susciti una risposta anticorpale anti-gambo. Questi anticorpi non sono abbastanza forti da prevenire l’infezione, ma possono riconoscere un’ampia varietà di virus influenzali .
Quando il sistema immunitario affronta il nuovo virus influenzale, questi anticorpi anti-gambo ampiamente neutralizzanti vengono utilizzati per combatterlo, riducendo la gravità del nuovo virus , ma anche eliminando il vecchio virus. Palese e Wang dicono che gli anticorpi contro un’altra proteina di superficie, la neuraminidasi virale (cioè la ‘N’ in H1N1), possono agire più o meno allo stesso modo.
“La presente discussione suggerisce che l’induzione di una risposta immunitaria umorale su larga scala contro gli epitopi del gambo di emoagglutinina conservati e/o contro la proteina neuraminidasi si traduce nell’eliminazione di vecchi ceppi di virus dell’influenza stagionale”, scrivono.
Un’analisi genetica del virus dell’influenza aviaria responsabile di almeno nove decessi umani in Cina ritrae un virus che si evolve per adattarsi alle cellule umane, sollevando preoccupazioni sul suo potenziale per innescare una nuova pandemia globale.
Lo studio collaborativo, condotto da un gruppo guidato da Masato Tashiro dell’Influenza Virus Research Center, National Institute of Infectious Diseases, e Yoshihiro Kawaoka dell’Università del Wisconsin-Madison e dell’Università di Tokyo, appare nella rivista Eurosurveillance.
Il gruppo ha esaminato le sequenze genetiche degli isolati H7N9 da quattro delle vittime umane dell’agente patogeno, nonché campioni derivati da uccelli e dintorni di un mercato di Shanghai.
“Gli isolati umani, ma non quelli aviari e ambientali, hanno una mutazione proteica che consente una crescita efficiente nelle cellule umane e che consente loro anche di crescere a una temperatura che corrisponde al tratto respiratorio superiore dell’uomo, che è più basso di te trovano negli uccelli”, afferma Kawaoka, uno dei maggiori esperti di influenza aviaria.
I risultati, tratti da sequenze genetiche depositate da ricercatori cinesi in un database internazionale, forniscono alcuni dei primi indizi molecolari su un preoccupante nuovo ceppo di influenza aviaria , i cui primi casi umani sono stati segnalati il 31 marzo dal Centro cinese per il controllo delle malattie. e Prevenzione . Finora, il nuovo virus ha fatto ammalare almeno 33 persone, uccidendone nove.
Sebbene sia troppo presto per prevedere il suo potenziale per causare una pandemia, i segni che il virus si sta adattando ai mammiferi e, in particolare, agli ospiti umani sono inequivocabili, afferma Kawaoka.
L’accesso alle informazioni genetiche nei virus, aggiunge, è necessario per capire come si sta evolvendo il virus e per sviluppare un vaccino candidato per prevenire l’infezione.
Il virus dell’influenza dipende dalla sua capacità di attaccarsi e requisire le cellule viventi del suo ospite per replicarsi e diffondersi in modo efficiente. L’influenza aviaria infetta raramente gli esseri umani, ma a volte può adattarsi alle persone, ponendo un rischio significativo per la salute umana.
“Questi virus possiedono diverse caratteristiche dei virus dell’influenza dei mammiferi, che probabilmente contribuiscono alla loro capacità di infettare gli esseri umani e sollevare preoccupazioni riguardo al loro potenziale pandemico”, concludono Kawaoka e i suoi colleghi nel rapporto di Eurosurveillance.
Kawaoka, un membro della facoltà della UW-Madison School of Veterinary Medicine che detiene anche un incarico di facoltà presso l’Università di Tokyo, spiega che la maggior parte dei virus nello studio, sia umani che uccelli, mostra mutazioni nella proteina di superficie emoagglutinina , che il patogeno utilizza per legarsi alle cellule ospiti. Quelle mutazioni, secondo Kawaoka, hanno permesso loro di infettare facilmente le cellule umane.
Inoltre, gli isolati dai pazienti contenevano un’altra mutazione che consente al virus di replicarsi in modo efficiente all’interno delle cellule umane. La stessa mutazione, osserva Kawaoka, consente al virus aviario di prosperare nelle temperature più fresche del sistema respiratorio superiore umano. È nelle cellule del naso e della gola che l’influenza tipicamente prende piede in un mammifero o in un ospite umano.
Kawaoka ei suoi colleghi hanno anche valutato la risposta del nuovo ceppo ai farmaci usati per trattare l’influenza, scoprendo che una classe di farmaci antivirali comunemente usati, gli inibitori del canale ionico che effettivamente imbottigliano il virus nella cellula, non sarebbero efficaci; il nuovo ceppo potrebbe essere trattato con un altro farmaco antivirale clinicamente rilevante, l’oseltamivir.
