Infertilità maschile: individuate nuove cause

Una recente ricerca ha identificato nuove cause genetiche dell’azoospermia non ostruttiva (NOA), la forma più grave di infertilità maschile, risultati che migliorano la caratterizzazione del disturbo e possono informare strategie e interventi di trattamento futuri.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature Communications.

Nuove cause dell’infertilità maschile: ecco cosa dice la recente ricerca

“I test genetici nella medicina riproduttiva sono in gran parte limitati al test sugli embrioni: abbiamo pochissimi test diagnostici disponibili per le persone che non riescono a produrre embrioni. Spesso ci ritroviamo ad alzare le mani e provare trattamento dopo trattamento fino a quando non abbiamo più nulla da offrire tranne donatori di gameti. Sarebbe meglio per tutti se invece potessimo fornire risposte”, ha affermato Jungheim.

Secondo l’Istituto Superiore di Sanità (ISS): “In Italia il tasso di fertilità è uno dei più bassi d’Europa (1,3 figli in media per donna), fortemente al di sotto del tasso di mantenimento della popolazione (2,1). Questo fenomeno, se non corretto, in futuro potrebbe determinare l’insostenibilità del nostro sistema di Welfare.

La fertilità, che esprime la capacità di donne e uomini a riprodursi, è fortemente influenzata dall’età. In particolare per la donna le cui cellule riproduttive, gli ovociti, nel tempo diminuiscono come numero (già a partire dai 32 anni) e diventano meno efficienti con maggiore probabilità di manifestare problemi genetici.

La causa maggiore d’infertilità femminile è, infatti, proprio l’età materna avanzata. L’uomo ha la capacità di produrre spermatozoi durante tutta la vita, ma il loro numero, la concentrazione e la qualità peggiorano dopo i 40 anni con un aumento delle anomalie di origine genetica.

Si stima che in Italia circa il 15% delle coppie sia infertile. L’infertilità può dipendere in ugual misura dalla donna e dall’uomo. Tra le cause ci sono spesso patologie prevenibili e comunque facilmente curabili se affrontate tempestivamente. L’informazione è quindi il cardine della prevenzione primaria.

L’Istituto Superiore di Sanità (ISS) svolge studi sulle tematiche di salute riproduttiva e fertilità e promuove campagne d’informazione per la popolazione. Inoltre, coordina attività di formazione per gli operatori sanitari sulle tecniche di preservazione della fertilità in specifiche fasce della popolazione.

Infine, sulla base dei dati raccolti attraverso il Registro nazionale procreazione medicalmente assistita (PMA), l’ISS predispone annualmente una relazione al Ministro della Salute con una valutazione epidemiologica sulle tecniche di PMA per valutarne l’efficacia e la sicurezza nella cura dell’infertilità”.

la Dr.ssa Eleonora Zaffaroni, Specialista in Ginecologia e Ostetricia, ha dichiarato: “L’infertilità di coppia si definisce laddove, dopo un periodo di almeno 12 mesi di rapporti regolari e non protetti, vi sia un mancato concepimento.

Si stima che circa l’80% delle coppie (composte da donne di età < 40 anni) sia in grado di concepire spontaneamente entro un anno dall’inizio della ricerca della gravidanza e che circa la metà di queste coppie che non è riuscita a concepire entro 12 mesi, concepirà entro i 24 mesi successivi.

Per questo motivo secondo alcuni autori e secondo l’OMS si parla definitivamente di infertilità di coppia dopo 24 mesi di ricerca prole infruttuosa. Secondo le stime dell’OMS le coppie affette da infertilità sono circa 48 milioni nel mondo. Secondo l’ISS l’infertilità riguarda circa il 15% delle coppie italiane.

Le cause dell’infertilità sono numerose e di diversa natura:

infertilità femminile: 35 %

infertilità maschile: 35 %

infertilità maschile e femminile: 15%

infertilità idiopatica: 15 %

L’infertilità femminile è correlata a cause organiche o disfunzionali o genetiche:

tubariche: ostruzione o chiusura delle tube di Falloppio (GEU, PID, endometriosi, MST)

endometriosi

fibromatosi uterina severa

anomalie della cavità uterina (polipi, miomi endocavitari, endometriti croniche)

anomalie mulleriane (malformazioni congenite dell’utero)

anomalie del cariotipo (rare)

ovulatorie/ormonali: mancanza o irregolarità dell’ovulazione legati ad iperprolattinemia, sindrome dell’ovaio micropolicistico, amenorree ipotalamiche da stress, ridotta o assente riserva ovarica.

Le donne italiane fanno figli tardi, più tardi di quasi tutte le altre donne europee; partoriscono il primo figlio a 31,6 anni e hanno meno figli delle altre donne europe. Le ragioni che spingono le donne a rimandare la genitorialità, sono molteplici e del tutto comprensibili.

Purtroppo la fisiologia della riproduzione umana non va di pari passo con il nuovo assetto della pianificazione della gravidanza. I modelli che ci offrono i mass media, millantanti gravidanze talora anche gemellari, ottenute senza grosse difficoltà e senza complicanze, non sono assolutamente aderenti alla realtà.

 La verità è che dopo i 35 anni di vita nella donna il numero degli ovociti decresce esponenzialmente e con esso trasversalmente anche la qualità ovocitaria. Il meccanismo della meiosi, quel processo che porta a maturazione completa gli ovociti, si inceppa: ed ecco che aumenta il rischio di aneuploidia. Gli ovociti aneuploidi o non fecondano oppure, se fecondano, danno luogo ad embrioni con anomalie cromosomiche spesso incompatibili con la vita.

RISCHIO DI ABORTO SPONTANEO POST IVF:

< 33 anni: 9,9 %

33 – 34 anni: 11,4 %

35 – 37 anni: 13,7 %

38 – 40: 19,8 %

41 – 42 anni: 29,9 %

> 43 anni: 36,6 %

Le tecniche di PMA non sono in grado di ovviare a questo problema.

L’età dell’uomo è molto meno significativa. Tuttavia, uomini in età avanzata hanno un eiaculato peggiore sia in termini qualitativi che quantitativi.
Cause organiche o disfuzionali sono invece tutte le patologie in grado di alterare la struttura e la funzione del testicolo o del pene (come, ad esempio, criptorchidismo, ipospadia, varicocele, prostatiti, patologie purtroppo in aumento).

Il tumore al testicolo, in particolare, è sia un fattore di rischio in sé stesso che in conseguenza del trattamento chemioterapico o radioterapico utilizzato (solo il 40% recupera la funzione riproduttiva). Sono presenti anche fattori genetici come la fibrosi cistica (1/3000 nati) correlata ad assenza dei dotti deferenti.

Le cause più frequenti di infertilità, sia maschile che femminile, sono rappresentate dalle infezioni sessualmente trasmesse.

Secondo l’OMS si verificano più di 1 milione di nuovi casi di malattie sessualmente trasmissibili, la maggioranza delle quali asintomatiche o paucisintomatiche (perdite vaginali/uretrali aspecifiche, dolore addomino pelvico cronico). Le più colpite sono le donne. Questo comporta un impatto negativo sulla salute riproduttiva.

Infine sulla sfera riproduttiva della coppia impatta significativamente una serie fenomeni complessi quali lo stress, l’uso di droghe, l’abuso di alcool, il fumo, le condizioni lavorative (lavori o attività che comportano prolungate esposizioni del testicolo a fonti di calore), lo stile di vita (eccessiva magrezza o obesità), l’inquinamento (esposizione a sostanze plastiche, pesticidi, inquinanti ambientali).

Innanzi tutto è estremamente importante effettuare anamnesi accurata della coppia, in modo da identificare i potenziali fattori di rischio ed effettuare precocemente una diagnosi, evitando perdite di tempo.

Secondo le linee guida dell’American Society for Reproductive Medicine si ritiene opportuno iniziare accertamenti per determinare la presenza di uno o più ostacoli al concepimento solo dopo almeno 12 mesi di rapporti liberi e non protetti in assenza di fattori di rischio. Questo limite si riduce a 6 mesi per le donne di età oltre 35 anni e/o in presenza di fattori di rischio femminili o maschili (pregressa chirurgia pelvica, pregresse infezioni utero ovariche, endometriosi).

Nelle coppie che richiedono comunque una valutazione del loro stato di fertilità (<12 mesi) e in assenza di fattori di rischio di infertilità, dopo una valutazione clinica (anamnesi ed esame obiettivo) risultata nella norma è indicato eseguire un’ecografia pelvica nella donna per lo studio della morfologia utero annessiale e la conta dei follicoli antrali ed un esame del liquido seminale nel maschio.

La diagnosi di infertilità è sostanzialmente clinica: dunque non è affatto detto che una paziente con una scarsa riserva ovarica non concepisca rapidamente. Ma, se ciò non accadesse, identificando precocemente la presenza di un fattore di rischio, verrebbe gestita in tempi molto più rapidi.

Tra gli esami di I livello vengono annoverati i seguenti:

prelievo del sangue con il dosaggio di FSH, estradiolo, LH, TSH, AMH entro il 5° gg del ciclo mestruale e dosaggio del P in fase luteale

ecografia transvaginale (esame effettuato con ultrasuoni per studiare la morfologia dell’utero e la risposta delle ovaie)

tampone cervico-vaginale

spermiogramma, analisi dello sperma che studia parametri di quantità (concentrazione), qualità (motilità) e morfologia degli spermatozoi; il test di capacitazione per conoscere quanti di essi saranno utili per le tecniche di procreazione assistita

visita andrologica e ECD scrotale

In casi selezionati altri tipi di esami sono necessari per valutare lo stato delle tube come per esempio la sonoisterosalpingografia (esame per valutare la pervietà delle tube mediante visualizzazione in ecografia del passaggio di acqua) o l’isterosalpingografia (esame radiologico che permette di valutare la cavità uterina e la permeabilità delle tube).

Sempre in casi selezionati può essere necessario eseguire l’isteroscopia, un esame endoscopico che permette una visione diretta e precisa del canale cervicale e dell’interno dell’utero o la laparoscopia per visualizzare tutta la pelvi e l’apparato genitale interno.

È possibile eseguire una biopsia dell’endometrio per la ricerca delle plasmacell CD 138 per escludere la presenza di endometrite cronica.

Infine è possibile, sempre tramite un prelievo di sangue eseguire il cariotipo, per identificare eventuali anomalie cromosomiche, lo studio della fibrosi cistica o, laddove per motivi clinici o anamnestici sussista il dubbio lo studio di altre patologie genetiche che possono condizionare l’infertilità di coppia (X fragile, microdel Y).

Nella diagnostica dell’infertilità di coppia stanno emergendo in maniera sempre più preponderante esami ultra specialistici che sono volti ad indagare più approfonditamente la coppia infertile e che fino non molti anni fa non erano a disposizione:

Eco 3 D apparato genitale femminile

Test di frammentazione del DNA spermatico

La crioconservazione degli ovociti a scopo precauzionale può essere definita come una prevenzione dell’infertilità futura.  È l’applicazione delle tradizionali tecniche di crioconservazione dei gameti femminili (ovociti), ormai consolidate e sicure, per accedere successivamente alle procedure di procreazione medicalmente assistita qualora non si riesca a concepire in modo spontaneo.

La preservazione della fertilità viene proposta a quelle donne o uomini che devono sottoporsi a chemioterapia per un tumore o radioterapia della pelvi, o a cure e interventi demolitivi sugli organi genitali che incideranno irreversibilmente sulla capacità riproduttiva. 

La crioconservazione degli ovociti o spermatozoi a proprio beneficio futuro (anche chiamata “social Freezing”), è indicata per tutte quelle donne o uomini che per motivi personali vogliono preservare la propria fertilità e ricercare una gravidanza più avanti nel tempo, quando possono subentrare delle difficoltà nel concepimento naturale.

Il “social freezing” è indicato anche in caso di familiarità per menopausa precoce.

È bene sottolineare, tuttavia, che affinché sia efficace, il congelamento degli ovociti dovrebbe essere eseguito possibilmente entro i 35-37 anni. La possibilità di gravidanza futura utilizzando gli ovociti crioconservati dipende, infatti, dal numero e dalla qualità degli ovociti recuperati.

I livello: Inseminazione Intrauterina (IUI) omologa

Prevede l’ottimizzazione della qualità del seminale, che sarà preparato e introdotto, a livello della cavità uterina, tramite un sottile catetere, contestualmente all’ovulazione stimolata.

II livello: Fecondazione in Vitro Omologa

Prevede l’incontro tra gameti maschili e femminili in sede extracorporea. La fecondazione degli ovociti in vitro è preceduta da periodo di circa due settimane in cui la donna è sottoposta a stimolazione dell’ovulazione multipla tramite l’uso di farmaci per via iniettiva sottocutanea.

Nel momento in cui si evidenzierà la maturazione ottimale dei follicoli, si potrà procedere al recupero chirurgico degli ovociti mediante aspirazione transvaginale ecoguidata in sedazione profonda. I gameti femminili vengono successivamente inseminati mediante tecnica FIVET o ICSI.

FIVET (Fertilization In Vitro and Embryo Transfer) è una tecnica di PMA nella quale si mettono a contatto l’ovocita e gli spermatozoi in un mezzo esterno al corpo della donna e, una volta fecondato l’ovocita, se si sviluppa un embrione, questo viene trasferito in utero.

ICSI (IntraCytoplasmatic Sperm Injection) è una tecnica di PMA in vitro che prevede l’iniezione di uno spermatozoo all’interno dell’ovocita; una volta fecondato l’ovocita stesso e, se si sviluppa l’embrione, questo viene trasferito in utero

In entrambi i casi dopo un intervallo di tempo variabile tra i 2 e i 5 giorni, gli embrioni eventualmente formatisi vengono trasferiti in utero mediante un apposito catetere.

III livello : recupero chirurgico in anestesia genarale di gameti maschili

Per micro-surgical testicular sperm extraction (MicroTESE) si intende la tecnica che permette il recupero degli spermatozoi mediante una piccola incisione del testicolo in caso di azoospermia (assenza di spermatozoi nell’eiaculato). Gli spermatozoi che eventualmente vengono recuperati possono essere utilizzati per le tecniche di fecondazione assistita.

I tassi di successo variano a seconda della tecnica e dell’età della paziente, del tempo di durata dell’infertilità e delle cause di infertilità.

Esistono purtroppo casi in cui la fecondazione assistita omologa risulta non risolutiva o inapplicabile: questo avviene laddove sussistano situazioni mediche o iatrogene di sterilità comprovata in cui la donna e/o l’uomo non possono disporre di propri gameti (ovociti/spermatozoi) validi.

A seguito della sentenza della Corte Costituzionale del 9 aprile 2014, n. 162 del giugno 2014 anche in Italia, la fecondazione assistita di tipo eterologo femminile e maschile è stata dichiarata legittima, suggellando una grande conquista per chi si occupa di Procreazione Medicalmente Assistita.

Su suggerimento delle Società scientifiche, la pratica eterologa su donne over 50 è sconsigliata. Per la donazione di gameti maschili si considera rilevante allo stesso modo l’età della partner, con le stesse limitazioni. La donazione di gameti è consentita ai soggetti di sesso maschile di età non inferiore ai 18 anni e non superiore ai 40 anni e ai soggetti di sesso femminile di età non inferiore ai 20 anni e non superiore ai 35 anni.

Le tecniche utilizzate dalla fecondazione eterologa sono le medesime di cui si avvale la procedura omologa. Attraverso la fecondazione eterologa di I livello o attraverso la fecondazione in vitro, i pazienti che non dispongono di spermatozoi utili alla fecondazione possono ricorrere al seme di un donatore.

Analogamente le pazienti prive di ovociti fecondabili possono disporre di ovociti di una donatrice attraverso l’iter della Fecondazione In Vitro: in questo caso per le riceventi è prevista solo una terapia ormonale per os o per via transdermica per la preparazione endometriale al ricevimento degli embrioni.

Nel 2021 il tasso di natalità, con 399 mila neonati, certifica l’ennesimo traguardo storico del record di minore natalità mai registrato nella storia d’Italia. I fattori pandemici combinati alle questioni demografiche nazionali di lungo corso hanno determinato un vero e proprio inverno demografico condizionante un forte impatto sulla sostenibilità dello Stato sociale. I motivi per cui una persona sceglie o meno di avere figli sono influenzati da molti fattori:

stabilità economica: l’avere un’occupazione sicura, un reddito adeguato e un’abitazione, la paura di perdere un lavoro

la situazione economica di un Paese

politiche per la famiglia e l’offerta di servizi pubblici

l’incertezza e la sfiducia verso il futuro, che possono derivare dalla situazione politica e sociale (crisi economiche, guerre), ma anche da catastrofi naturali (come le epidemie).

Tutti questi fattori interagiscono tra loro e possono indurre la posticipazione della gravidanza, fenomeno direttamente correlato al fallimento riproduttivo.

Sulla base di questi dati nazionali, il Gruppo Meditel ha deciso di offrire al nostro territorio, che ne è al momento privo, una équipe che si occupa di PMA”.

Sul The Lancet, si legge: “La storia più comune dello stato della salute riproduttiva in molti paesi a basso e medio reddito è quella degli alti tassi di fertilità, dell’accesso limitato e del basso uso della contraccezione e dell’elevato bisogno insoddisfatto di informazioni e servizi di pianificazione familiare.

In effetti, le prove su questi temi sono chiare, come mostrato in molti articoli di ricerca e commenti pubblicati su questa rivista. Ma c’è un aspetto della salute riproduttiva che oggi è vistosamente messo da parte dalla ricerca e dalla politica sulla salute globale: l’infertilità. Sebbene manchino dati recenti sull’infertilità a livello globale, è stato stimato che 48 milioni di coppie e 186 milioni di individui in tutto il mondo vivono con l’infertilità”.