L’importanza degli interventi precoci per combattere l’HIV

Uno studio ha confrontato lo sviluppo dei serbatoi dell’HIV – luoghi nel corpo in cui il virus persiste in uno stato latente – tra pazienti che ricevono interventi medici precoci o tardivi. I risultati evidenziano l’importanza di trattamenti tempestivi per la gestione del virus.

I risultati dello studio sono stati pubblicati in eLife.

Trattamenti tempestivi per la gestione dell’HIV

La ricerca è descritta come importante e tempestiva dagli editori di eLife . Lodano in particolare l’attenzione dello studio sulla variante del sottotipo C dell’effetto dell’HIV sulle donne dell’Africa meridionale, entrambe significativamente poco studiate nel campo.

La forza delle prove, descritte come convincenti, supporta la conclusione che, sebbene il trattamento precoce non impedisca la formazione di serbatoi del virus, esso è associato a un decadimento più rapido dei serbatoi del virus.

I risultati indicano che, se combinato con altre strategie di intervento, il trattamento precoce con la terapia antiretrovirale (ART) potrebbe consentire un’eventuale cura.

L’HIV attacca il sistema immunitario del corpo, indebolendolo nel tempo e lasciando il corpo meno capace di combattere le infezioni e alcuni tumori. Gli studi dimostrano che una persona che vive con questa infezione ha un’aspettativa di vita simile a una persona sieronegativa, a condizione che venga diagnosticata in tempo utile, abbia un buon accesso alle cure mediche e sia in grado di aderire al trattamento.

Il trattamento, che di solito prevede l’ART, dura tutta la vita poiché non può sradicare il virus che si nasconde nei serbatoi. Ciò potrebbe essere finanziariamente insostenibile nei paesi a basso reddito, che spesso sono più colpiti dall’epidemia di HIV.

Le persone che vivono con l’infezione possono anche essere a maggior rischio di altre comorbilità perché il loro sistema immunitario sembra rimanere non ottimale anche quando sono in terapia antiretrovirale.

“Progettare interventi contro l’HIV applicabili a livello globale, o eventualmente una cura, richiede una comprensione molto più profonda della natura dei serbatoi del virus: la loro variabilità in termini di dimensioni, composizione e caratteristiche genetiche”, afferma l’autore principale Kavidha Reddy, ricercatore associato presso l’Africa Health Research Institute. , KwaZulu-Natal, Sud Africa.

“Gli studi sui serbatoi sulle infezioni da HIV del sottotipo C sono limitati, nonostante sia la forma più diffusa a livello globale e predominante nell’Africa meridionale. Inoltre, mancano dati sulle donne, nonostante le note differenze sessuali nelle risposte immunitarie alle infezioni.”

Per rimediare a questo, Reddy e colleghi hanno reclutato 35 donne di Durban, in Sud Africa, per partecipare allo studio. La coorte è stata divisa in due gruppi: trattati precocemente, che hanno iniziato la ART un giorno o due dopo il rilevamento della viremia acuta, e trattati tardivi, che hanno iniziato il trattamento oltre un anno dopo il rilevamento della viremia.

La coorte era unica perché tutte le donne sono state seguite e testate regolarmente per l’HIV da quando erano negative, consentendo ai ricercatori di rilevare un’infezione acuta. Questo si riferisce alle prime fasi dell’infezione, dove avviene una rapida replicazione virale nel corpo.

Per ottenere informazioni sulla natura dei serbatoi del virus nei due gruppi, il team ha prima misurato la quantità totale di DNA dell’infeziond presente nelle cellule del sangue al basale (da uno a tre giorni dopo il rilevamento dell’HIV), al picco di viremia e dopo 6-12 mesi di ART, utilizzando una tecnica chiamata reazione a catena della polimerasi digitale a goccia (ddPCR).

Al basale, il DNA dell’infezione era rilevabile in entrambi i gruppi. Al picco della viremia, i livelli di HIV DNA nel gruppo trattato precocemente erano addirittura paragonabili a quelli che ci si aspetterebbe in qualcuno che non riceve alcun trattamento.

Nel corso di un anno di ART, il team ha osservato un costante declino del virus DNA nel gruppo trattato precocemente, che non è stato osservato nel gruppo trattato tardivamente; tuttavia, questo declino non è stato sufficiente per sradicare il virus in un arco di tempo realistico.

Queste osservazioni hanno confermato i precedenti rapporti secondo cui i serbatoi del virus si formano durante le prime fasi dell’infezione, possibilmente prima che il virus possa essere rilevato libero nel sangue, cioè prima della viremia.

Successivamente, il team ha valutato se l’HIV rilevato all’interno delle cellule immunitarie (il serbatoio) ha il potenziale per replicarsi, utilizzando una tecnica di sequenziamento di nuova generazione chiamata FLIP-seq. Il virus che è in grado di replicarsi all’interno delle cellule ha il genoma intatto e, se non può, è difettoso.

In entrambi i gruppi, le cellule con genoma intatto potrebbero essere rilevate prima dell’inizio del trattamento. Nel gruppo trattato tardivamente, il numero di cellule con genoma intatto è diminuito dopo un anno di ART, ma è rimasto presente.

Al contrario, nel gruppo trattato precocemente, il numero di virus con genoma intatto è diminuito rapidamente dopo l’inizio della ART, tanto da non essere più rilevabili dopo un anno di trattamento.

Il team avverte che non è possibile escludere che il campionamento di più cellule nel sangue o nei tessuti possa rilevare l’HIV con genoma intatto in questo gruppo. Tuttavia, questi risultati suggeriscono fortemente che l’inizio precoce del trattamento facilita una più rapida eliminazione delle cellule dell’HIV che hanno il potenziale di riaccendere la replicazione del virus se la terapia antiretrovirale viene interrotta.

Inoltre, il team ha osservato che le cellule con il genoma intatto decadevano più velocemente delle cellule che rilevavano il genoma in entrambi i gruppi di trattamento. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che le cellule contenenti genomi intatti vengono prese di mira preferenzialmente dal sistema immunitario.

Il trattamento precoce ha portato a un decadimento più rapido sia delle cellule HIV con genoma intatto che di quelle difettose, suggerendo un meccanismo di clearance immunitaria più efficace in questo gruppo consentito dalla ART precoce, e sottolineando ulteriormente l’importanza degli interventi precoci per combattere il virus.

“A nostra conoscenza, questo è il primo studio condotto su una popolazione africana che esamina l’impatto dei tempi di inizio della terapia antiretrovirale sui serbatoi dell’infezione sottotipo C”, afferma Reddy.

“La maggior parte degli studi si sono concentrati sugli uomini con infezioni del sottotipo B, che sono più diffuse nei paesi occidentali. Tuttavia le giovani donne portano il carico più pesante di virus nell’Africa sub-sahariana, dove il sottotipo C domina e comprende quasi il 50% delle infezioni a livello globale.

“Pertanto era importante per noi studiare in che modo il virus del sottotipo C colpisce in particolare le donne, poiché non si può presumere che eventuali interventi avrebbero lo stesso effetto negli uomini e nelle donne o in popolazioni diverse”.

L’autore senior Thumbi Ndung’u, direttore delle scienze di base e traslazionali presso l’Africa Health Research Institute, conclude: “Nel complesso, i nostri risultati confermano i rapporti precedenti secondo cui gli interventi precoci con ART non impediscono la formazione di serbatoi. Tuttavia, dimostriamo che il trattamento precoce è associato a un decadimento più rapido dell’HIV con genoma intatto, a una diminuzione della complessità genetica attraverso il serbatoio e impedisce la fuga dal sistema immunitario.

“I nostri risultati evidenziano l’importanza del trattamento precoce per combattere l’HIV e suggeriscono che, se combinato con altre strategie di intervento, è più probabile che consenta una eventuale cura dell’HIV.”

HIV: il trattamento precoce è una chiave per la remissione

Le persone che vivono con l’HIV devono assumere un trattamento antiretrovirale per tutta la vita per evitare che il virus si moltiplichi nel loro corpo. Ma alcune persone, note come “controllori post-trattamento”, sono state in grado di interrompere il trattamento pur mantenendo una carica virale non rilevabile per diversi anni. Iniziare precocemente il trattamento potrebbe favorire il controllo a lungo termine del virus se il trattamento viene interrotto.

Scienziati dell’Institut Pasteur, del CEA, dell’Inserm, dell’Université Paris Cité e dell’Université Paris-Saclay, in collaborazione con l’Institut Cochin e con il supporto di MSD Avenir e ANRS Emerging Infectious Diseases, hanno utilizzato un modello animale per identificare una finestra di opportunità per il introduzione di un trattamento che promuova la remissione dell’infezione da HIV.

Sembra che l’inizio del trattamento quattro settimane dopo l’infezione favorisca il controllo a lungo termine del virus in seguito all’interruzione del trattamento dopo due anni di terapia antiretrovirale.

Questi risultati evidenziano quanto sia importante che le persone affette da HIV vengano diagnosticate e inizino il trattamento il prima possibile. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications.

La ricerca sulla coorte VISCONTI , composta da 30 controllori post-trattamento, ha fornito la prova del concetto di possibile remissione a lungo termine per le persone che vivono con l’HIV. Questi individui hanno ricevuto un trattamento precoce che è stato mantenuto per diversi anni.

Quando successivamente interrompevano il trattamento antiretrovirale , in alcuni casi erano in grado di controllare la viremia per un periodo che durava più di 20 anni. All’epoca (nel 2013), il team che aveva condotto lo studio VISCONTI suggerì che iniziare precocemente il trattamento avrebbe potuto favorire il controllo del virus, ma ciò restava da dimostrare.

In questo nuovo studio, gli scienziati hanno utilizzato un modello di primate di infezione da SIV che ha permesso loro di controllare tutti i parametri (sesso, età, genetica, ceppo virale, ecc.) che potrebbero avere un impatto sullo sviluppo delle risposte immunitarie e sulla progressione della malattia. . Hanno confrontato i gruppi che avevano ricevuto due anni di trattamento, iniziando poco dopo l’infezione (nella fase acuta) o diversi mesi dopo l’infezione (nella fase cronica), oppure nessun trattamento.

I risultati riproducibili mostrano che l’inizio del trattamento entro quattro settimane dall’infezione (come è avvenuto per la maggior parte dei partecipanti allo studio VISCONTI) promuove fortemente il controllo virale dopo l’interruzione del trattamento. Questo effetto protettivo viene perso se il trattamento viene iniziato solo cinque mesi dopo.

Abbiamo dimostrato il legame tra il trattamento precoce e il controllo dell’infezione dopo l’interruzione del trattamento, e il nostro studio indica che esiste una finestra di opportunità per promuovere la remissione dell’infezione da HIV”, commenta Asier Sáez-Cirión, direttore del Dipartimento Viral Reservoirs and Immune dell’Institut Pasteur. Unità di controllo e co-ultimo autore dello studio.

Gli scienziati hanno inoltre dimostrato che il trattamento precoce promuove lo sviluppo di un’efficace risposta immunitaria contro il virus. Sebbene le cellule immunitarie T CD8 + antivirali sviluppate nelle prime settimane dopo l’infezione abbiano un potenziale antivirale molto limitato, l’introduzione precoce di un trattamento a lungo termine favorisce lo sviluppo di cellule T CD8 + memoria , che hanno un potenziale antivirale più forte e sono quindi capaci di controllare efficacemente il rebound virale che si verifica dopo l’interruzione del trattamento.

“Abbiamo osservato che il trattamento precoce mantenuto per due anni ottimizza lo sviluppo delle cellule immunitarie. Queste acquisiscono una memoria efficace contro il virus e possono eliminarlo naturalmente quando si verifica una rimbalzo virale dopo l’interruzione del trattamento”, spiega Asier Sáez-Cirión.

Questi risultati confermano quanto sia importante che le persone affette da HIV vengano diagnosticate e inizino il trattamento il più presto possibile. “L’inizio del trattamento sei mesi dopo l’infezione, un ritardo che il nostro studio mostra si traduce in una perdita di efficacia, è già considerato un lasso di tempo molto breve rispetto alla pratica clinica attuale, con molte persone con HIV che iniziano il trattamento anni dopo l’infezione perché gli è stata diagnosticata l’infezione”. troppo tardi”, osserva Roger Le Grand, direttore dell’IDMIT (Modelli di malattie infettive per terapie innovative) e co-ultimo autore dello studio.

“Il trattamento precoce ha un duplice effetto: individualmente, poiché il trattamento precoce impedisce la diversificazione del virus nell’organismo e preserva e ottimizza le risposte immunitarie contro il virus; e collettivamente, poiché impedisce la possibilità che il virus si diffonda ad altre persone”, aggiunge Asier. Sáez-Cirión.

Questi risultati dovrebbero guidare lo sviluppo di nuove immunoterapie mirate alle cellule immunitarie coinvolte nella remissione dell’infezione da HIV.

HIV: riprogrammare le cellule per controllare l’infezione

Le cellule dei rari individui che controllano naturalmente l’infezione da HIV sono state al centro della ricerca per quasi 15 anni con l’obiettivo di chiarire le loro caratteristiche specifiche.

Dopo una ricerca condotta sui gruppi ANRS CO21 CODEX e CO6 PRIMO, gli scienziati dell’Istituto Pasteur hanno descritto le caratteristiche delle cellule immunitarie CD8 in questi soggetti “controllori dell’HIV”.

Il potere antivirale unico di queste cellule immunitarie può essere attribuito a un programma metabolico ottimale che conferisce persistenza e capacità di reagire efficacemente contro le cellule infette.

Lavorando ex vivo, gli scienziati sono riusciti a riprogrammare le cellule di individui infetti non controllori per conferire loro la stessa potenza antivirale delle cellule dei controllori. I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Metabolism.

Alcune persone hanno la capacità di controllare l’HIV in modo naturale, senza trattamento. In questi individui molto rari (meno dell’1% delle persone che vivono con l’HIV), non è possibile rilevare alcuna moltiplicazione del virus nel sangue dopo più di 10 anni di infezione senza trattamento. Nel 2007, gli scienziati dell’Institut Pasteur hanno descritto la straordinaria attività antivirale dei linfociti CD8 di questi pazienti. A differenza dei non controllori, le cellule CD8 dei controllori dell’HIV sono in grado di distruggere rapidamente le cellule CD4 infette.

Gli scienziati dell’Unità HIV, Infiammazione e Persistenza dell’Institut Pasteur hanno continuato le loro ricerche con l’obiettivo di identificare le caratteristiche specifiche di queste cellule in modo che possano conferire le stesse caratteristiche alle cellule di soggetti non controllori.

Le celle CD8 (o “celle di memoria”) dei controllori sembrano essere identiche a quelle dei non controllori. Ma gli scienziati hanno dimostrato di avere un programma molecolare diverso.

La loro ricerca mostra che le cellule CD8 anti-HIV nei controllori non solo hanno un enorme potenziale antivirale; sono anche programmati per sopravvivere, mentre nei soggetti non controllori il programma cellulare li predispone all’esaurimento e alla morte cellulare.

Le cellule CD8 dei controllori utilizzano diverse risorse metaboliche, attingendo in particolare all’energia fornita dai loro mitocondri, che consente alle cellule di sopravvivere in condizioni di stress. Al contrario, le cellule dei non controllori dipendono da un’unica fonte di energia (glucosio) e hanno un’attività mitocondriale limitata.

“Abbiamo identificato che l’attività antivirale delle cellule CD8 nei controllori è associata a un programma ottimale che conferisce loro plasticità nell’utilizzo delle risorse energetiche della cellula”, spiega Asier Saez-Cirion, scienziato dell’Unità HIV, infiammazione e persistenza dell’Institut Pasteur e coordinatore. dello studio.

In laboratorio, gli scienziati sono poi riusciti a stimolare l’attività mitocondriale nelle cellule anti-HIV dei non controlli. Hanno utilizzato una sostanza secreta dal sistema immunitario nota come interleuchina 15 (IL-15) per potenziare l’ attività mitocondriale delle cellule non controllori e aumentare il loro potenziale anti-HIV. Le cellule CD8 riprogrammate dei non controllori sono in grado di distruggere le cellule CD4 infette, proprio come le cellule dei controllori.

“La nostra ricerca mostra che anche se le cellule CD8 anti-HIV dei non controllori sono relativamente inefficaci rispetto a quelle dei controllori , le differenze possono essere superate”, conclude Asier Saez-Cirion.

La riprogrammazione metabolica delle cellule immunitarie è una strategia già testata in studi clinici per il trattamento del cancro. Gli scienziati sperano di poter testare le capacità anti-HIV della strategia in vivo nel prossimo futuro.