I ricercatori dell’Health Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan, studiando gli effetti dell’immunoterapia, hanno identificato un meccanismo che causa gravi problemi gastrointestinali con il trattamento del cancro basato sul sistema immunitario. Hanno anche trovato un modo per fornire l’effetto antitumorale del trattamento senza gli effetti collaterali indesiderati.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Science.
Immunoterapia: come contrastare gli effetti collaterali
“Questo è un buon esempio di come comprendere un meccanismo aiuti a sviluppare una terapia alternativa più vantaggiosa. Una volta identificato il meccanismo che causa la colite, potremmo sviluppare modi per superare questo problema e prevenire la colite preservando l’effetto antitumorale “, ha detto l’autore senior dello studio Gabriel Nunez, MD, professore di patologia Paul de Kruif presso la Michigan Medicine.
L’immunoterapia è emersa come un trattamento promettente per diversi tipi di cancro. Ma gli inibitori del checkpoint immunitario possono anche causare gravi effetti collaterali , inclusa la colite, che è un’infiammazione del tratto digestivo.
La colite può causare gravi disturbi gastrointestinali e alcuni pazienti interromperanno il trattamento del cancro a causa di ciò. Il problema che i ricercatori dovevano affrontare era che mentre i pazienti sviluppavano la colite, i topi di laboratorio no. Quindi i ricercatori non hanno potuto studiare cosa causasse questo effetto collaterale.
Per superare il disagio degli effetti collaterali dell’immunoterapia, il team Rogel, guidato dal primo autore Bernard C. Lo, Ph.D. , ha creato un nuovo modello di topo, iniettando il microbiota di topi catturati in natura nel tradizionale modello di topo.
In questo modello, i topi hanno sviluppato la colite dopo la somministrazione di anticorpi utilizzati per l’immunoterapia tumorale. Ora, i ricercatori potrebbero risalire al meccanismo per vedere cosa stava causando questa reazione.
In effetti, la colite si è sviluppata a causa della composizione del microbiota intestinale, che ha causato l’iperattivazione delle cellule T immunitarie mentre le cellule T regolatorie che frenano l’attivazione delle cellule T sono state eliminate nell’intestino.
Ciò stava accadendo all’interno di un dominio specifico degli anticorpi del checkpoint immunitario. I ricercatori hanno quindi rimosso quel dominio, che hanno scoperto provocava comunque una forte risposta antitumorale ma senza indurre colite.
“In precedenza, c’erano alcuni dati che suggerivano la presenza di alcuni batteri correlati alla risposta all’immunoterapia. Ma non era stato dimostrato che il microbiota fosse fondamentale per sviluppare la colite. Questo lavoro mostra per la prima volta che il microbiota è essenziale per sviluppare la colite dal punto di controllo immunitario inibizione”, ha detto Nunez.
Per dare seguito a ciò che hanno visto nei topi, i ricercatori hanno rianalizzato i dati precedentemente riportati da studi su cellule umane di pazienti trattati con anticorpi del checkpoint immunitario, che hanno rafforzato il ruolo delle cellule T regolatorie nell’indurre la colite.
L’anticorpo utilizzato per fermare la colite è stato sviluppato dalla Takeda Pharmaceuticals. Il team di Rogel pianifica ulteriori studi per comprendere meglio i meccanismi che causano la colite e cerca partner clinici per trasferire queste conoscenze in una sperimentazione clinica.
L’assunzione di integratori di vitamina D può aiutare a prevenire un effetto collaterale potenzialmente grave dell’immunoterapia antitumorale.
Gli inibitori del checkpoint immunitario aiutano il sistema immunitario a riconoscere e combattere le cellule tumorali e, sebbene questi trattamenti abbiano aiutato molti pazienti e abbiano prolungato la vita, possono causare effetti collaterali come la colite, una reazione infiammatoria nel colon.
“La colite indotta da inibitori del checkpoint immunitario può limitare l’uso di tali farmaci salvavita portando all’interruzione del trattamento. Sebbene sia uno degli eventi avversi più comuni e gravi dell’immunoterapia, vi è una mancanza di comprensione dei fattori di rischio che potrebbero essere modificato per prevenire la colite”, ha affermato Osama Rahma, MD, del Dana-Farber Cancer Institute e della Harvard Medical School, a Boston.
Il dottor Rahma e i suoi colleghi hanno condotto uno studio che ha esaminato se l’assunzione di integratori di vitamina D potrebbe ridurre il rischio di colite nei pazienti che ricevono immunoterapia e cioè inibitori del checkpoint immunitario per curare il cancro.
Il team ha scelto questa strategia perché studi precedenti avevano scoperto che la vitamina D può influenzare il sistema immunitario in caso di disturbi autoimmuni e malattie infiammatorie intestinali.
Lo studio includeva informazioni su 213 pazienti con melanoma che hanno ricevuto inibitori del checkpoint immunitario tra il 2011 e il 2017. Trentasette (17%) di questi pazienti hanno sviluppato colite. Sessantasei pazienti nello studio (31%) hanno assunto integratori di vitamina D prima di iniziare il trattamento con l’immunoterapia .
I pazienti che assumevano vitamina D avevano una probabilità inferiore del 65% di sviluppare colite, dopo aggiustamenti per fattori confondenti. Questi risultati sono stati convalidati in un altro gruppo di 169 pazienti, di cui 49 (29%) hanno sviluppato colite. In questo gruppo di validazione sottoposto ad immunoterapia, l’uso della vitamina D era collegato a una probabilità inferiore del 54% di sviluppare la colite.
“I nostri risultati su un legame tra l’assunzione di vitamina D e la riduzione del rischio di colite potrebbero potenzialmente avere un impatto sulla pratica se convalidati in futuri studi prospettici”, ha affermato il dottor Rahma. “L’integrazione di vitamina D dovrebbe essere ulteriormente testata per determinare se possa essere un approccio sicuro, facilmente accessibile ed economicamente vantaggioso per prevenire la tossicità gastrointestinale dell’immunoterapia e per estendere l’efficacia del trattamento con inibitori del checkpoint immunitario nei pazienti affetti da cancro”.
Le scansioni di tomografia computerizzata (CT) sono uno strumento affidabile per stabilire una diagnosi di colite immuno-correlata, un evento avverso potenzialmente pericoloso per la vita nei pazienti con melanoma avanzato che ricevono l’immunoterapia con ipilimumab, e questo approccio non invasivo potrebbe fornire uno strumento più sicuro Un’alternativa alla colonscopia e alla biopsia per confermare la colite.
“Gli inibitori dei checkpoint immunitari, come ipilimumab e nivolumab, possono portare a infiammazione del colon e fino al 15% dei pazienti che ricevono ipilimumab da solo o in combinazione con anticorpi diretti verso la via PD-1 sono affetti da significativi effetti immuno-correlati colite”, ha affermato l’autore senior Patrick Ott, MD, PhD, direttore clinico del Center for Immuno-Oncology and Melanoma Center presso il Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) di Boston.
“La colite correlata all’immunoterapia può essere un evento avverso pericoloso per la vita dei pazienti che ricevono inibitori del checkpoint immunitario. Tuttavia, non esistono linee guida chiare su come stabilire al meglio la diagnosi”, ha aggiunto Ott. La colonscopia è certamente il gold standard per la diagnosi della colite, tuttavia è una procedura invasiva e costosa che comporta qualche rischio di perforazione intestinale, ha spiegato.
“Il nostro studio dimostra che le scansioni TC sono un buon mezzo per stabilire una diagnosi di colite correlata all’immunoterapia”, ha detto Ott.
Per valutare se le scansioni TC possono fornire un’alternativa più sicura, più rapida e più economica per diagnosticare in modo affidabile la colite, Ott e colleghi hanno valutato retrospettivamente 303 pazienti con melanoma metastatico che erano stati trattati con ipilimumab al DFCI tra il 2008 e il 2015.
Il 33% dei pazienti (99) che hanno ricevuto ipilimumab ha manifestato diarrea e altri sintomi gastrointestinali (GI) legati alla colite; A 46 di questi pazienti è stata diagnosticata una colite da immunoterapia sulla base della visualizzazione diretta e della biopsia della mucosa del colon o della necessità di corticosteroidi per la risoluzione dei sintomi gastrointestinali. Trenta dei 46 pazienti con colite erano stati sottoposti sia a colonscopia/biopsia che a TC.
I ricercatori hanno correlato le scansioni TC con i risultati della biopsia quando entrambe sono state eseguite e con la necessità di corticosteroidi per la risoluzione della colite (suggerendo che i pazienti molto probabilmente avevano la colite) e hanno scoperto che le scansioni TC avevano un valore predittivo positivo del 96%, il che significa che hanno predetto colite correttamente 96 volte su 100.
Le scansioni mostravano comunemente un ispessimento della parete intestinale e livelli problematici di aria/fluidi. Solo il 3% dei pazienti con colite non presentava risultati TC. Il team ha inoltre scoperto che l’età, il numero di dosi di ipilimumab e gli intervalli più brevi tra le dosi aumentavano il rischio di colite da immunoterapia. Il forte valore predittivo del metodo potrebbe aiutare i medici a evitare colonscopie più rischiose, ha osservato Ott.
“L’immunoterapia, in particolare l’uso di inibitori del checkpoint immunitario, è un campo in rapida evoluzione e molti oncologi devono ancora imparare come affrontare al meglio queste tossicità; quindi, dato che la colite è una delle malattie più pericolose, una migliore guida diagnostica dovrebbe essere utile” Ha detto Ott.
Mentre le scansioni TC avevano un valore predittivo positivo del 96%, la loro capacità di prevedere l’assenza di colite era solo del 42,9%, indicando che le scansioni TC potrebbero essere molto meno accurate nell’escludere la colite da immunoterapia.
Il disegno retrospettivo dello studio e quello del singolo istituto sono entrambi fattori potenzialmente limitanti, ha affermato Ott. Inoltre, ipilimumab in monoterapia è utilizzato solo nei pazienti con melanoma. Tuttavia, ha aggiunto, dati promettenti sull’efficacia di ipilimumab in combinazione con nivolumab in diverse neoplasie suggeriscono che questi trattamenti combinati saranno utilizzati più frequentemente in futuro, portando potenzialmente a molti più casi di colite da immunoterapia.
Poiché i meccanismi che causano la colite immuno-correlata sono considerati simili tra i diversi inibitori del checkpoint, i risultati possono probabilmente essere estrapolati ai regimi di combinazione, ha detto Ott. Sebbene sarebbe necessario uno studio prospettico per convalidare i risultati dello studio, gli autori ritengono che questa ricerca fornisca informazioni preziose che possono far progredire la cura.