Una squadra di ricercatori sta teorizzando che una combinazione di due trattamenti che attivano le cellule mieloidi possa trattare efficacemente una forma recalcitrante di cancro al pancreas che ostacola l’immunoterapia convenzionale. Mobilitare il sistema immunitario per distruggere i tumori è stato uno dei trattamenti rivoluzionari degli ultimi dieci anni, stimolando la sconfitta dei tumori attraverso immunoterapie che schierano le cellule T per condurre la guerra contro le neoplasie.
Il problema che devono affrontare gli oncologi e i loro pazienti è che l’immunoterapia basata sulle cellule T funziona bene per alcuni tumori, ma non per tutte le forme della malattia.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Science Immunology.
Immunoterapia e cancro al pancreas: ecco cosa dice la nuova ricerca
Le cellule T attivate sono killer straordinari nell’immunoterapia e, sebbene queste cellule linfoidi siano efficaci quando mobilitate contro alcuni tumori, a quanto pare c’è un ruolo per nuove strategie, hanno spiegato gli scienziati.
Un team di biologi oncologici, che studia un approccio che attiva le cellule mieloidi contro i tumori, afferma di aver riscontrato risultati positivi nel trattamento di una forma resistente di cancro al pancreas.
Una nuova ricerca presso l’Università della Pennsylvania sta studiando il potenziale di un diverso tipo di immunoterapia in un approccio sperimentale che si basa su due immunoterapie che prendono di mira le cellule mieloidi.
Sono in corso indagini su questa strategia in studi su modelli animali e nei primi studi clinici sull’uomo. Il concetto di base che guida sia il modello animale che la ricerca umana si basa su un concetto apparentemente semplice: la combinazione di due trattamenti che attivano le cellule mieloidi può rivelarsi efficace contro i tumori dove l’immunoterapia più convenzionale basate sulle cellule T hanno fallito.
I biologi oncologici della Perelman School of Medicine dell’UPenn hanno scoperto che il targeting combinato dei recettori CD40 e della dectina-1 che attivano le cellule mieloidi può scatenare una potente immunità antitumorale.
“Colpendo congiuntamente le molecole di attivazione mieloide, abbiamo sfruttato il compartimento mieloide come vulnerabilità terapeutica”, ha scritto il dottor Max M. Wattenberg, autore principale della ricerca sulla nuova formula di immunoterapia .
“Le cellule mieloidi nei tumori solidi esprimevano recettori di attivazione tra cui il recettore per il riconoscimento del pattern dectina-1 e il membro della superfamiglia dei recettori del TNF CD40. Nei modelli murini di cancro pancreatico resistente agli inibitori del checkpoint, co-attivazione della dectina-1, tramite terapia sistemica con β-glucano , e CD40, con il trattamento con anticorpi agonisti, hanno sradicato i tumori consolidati”, ha aggiunto Wattenberg, che conduce ricerche nella divisione di ematologia e oncologia presso la Perelman School of Medicine.
Il lancio di un approccio su due fronti sottolinea il potenziale delle cellule mieloidi come potenti combattenti contro il cancro, soprattutto contro un tipo di tumore particolarmente resistente che non ha risposto all’approccio terapeutico unico.
Nelle analisi, Wattenberg e un team di collaboratori hanno utilizzato il β-glucano sistemico in tandem con la terapia con anticorpi agonisti CD40 e hanno scoperto che questa combinazione attivava con successo le risposte delle cellule T antitumorali, dove l’immunoterapia convenzionale mirata alle cellule T non aveva fatto.
Le cellule mieloidi sono cellule immunitarie che maturano nel midollo osseo e svolgono un ruolo importante nell’attività immunitaria antitumorale. Esistono tre linee cellulari mieloidi : granulocitica, eritroide e megacariocitica. Queste linee cellulari includono un lungo elenco di linee cellulari con nomi familiari, come eritrociti; piastrine; la famiglia dei granulociti: basofili, eosinofili e neutrofili; monociti e cellule dendritiche mieloidi.
Forse più delle loro controparti cellulari linfoidi, le cellule mieloidi possono essere riprogrammate per essere immunosoppressive quando entrano nel microambiente tumorale, riferiscono Wattenberg e colleghi.
Nella loro ricerca di laboratorio che ha coinvolto modelli animali di adenocarcinoma duttale pancreatico umano, il team ha scoperto che i tumori pancreatici consolidati resistenti all’immunoterapia mirata alle cellule T potrebbero essere sradicati con la loro nuova strategia. Prendendo di mira entrambi i recettori attivanti le cellule mieloidi – CD40 e dectina-1 – si è creata una potente risposta a base mieloide contro i tumori, superando i segnali immunosoppressori naturali del microambiente tumorale.
“L’attività antitumorale dipendeva da… cellule T ma non richiedeva la classica citotossicità mediata dalle cellule T o il blocco delle molecole del checkpoint”, ha scritto Wattenberg a proposito dell’immunoterapia: “Piuttosto, prendere di mira il CD40 ha guidato la segnalazione dell’interferone gamma mediata dalle cellule T, che convergeva con l’attivazione della dectina-1 per programmare sottoinsiemi distinti di macrofagi per facilitare le risposte del tumore”.
Per essere chiari, i risultati dimostrano che l’attività antitumorale dell’attivazione della dectina-1/CD40 richiedeva cellule T ma era completamente indipendente dalla citotossicità delle cellule T e dalle vie del checkpoint immunitario.
Wattenberg e colleghi sottolineano che l’attività antitumorale richiedeva anche l’interferone gamma e i macrofagi intratumorali. I risultati dimostrano che il targeting delle vie di attivazione delle cellule mieloidi può generare forti risposte immunitarie antitumorali contro i tumori resistenti all’immunoterapia convenzionale.
“Questi risultati definiscono un paradigma immunoterapico precedentemente non descritto attraverso la co-attivazione di vie di segnalazione mieloide complementari”, ha concluso Wattenberg sull’immunoterapia, sottolineando che è in corso uno studio clinico che studia un trattamento immunoterapico combinato per pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico.
