Un team di Amherst dell’Università del Massachusetts ha dimostrato “in teoria” che un antigene proteico di un vaccino infantile può essere somministrato nelle cellule di un tumore maligno per riorientare il sistema immunitario del corpo contro il cancro, arrestandolo efficacemente e prevenendone la recidiva.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Frontiers in Immunology.
Immunità da vaccino di routine: ecco cosa succede
Il sistema di distribuzione intracellulare (ID) basato su batteri utilizza una forma non tossica di Salmonella che rilascia un farmaco, in questo caso un antigene vaccinale, dopo che si trova all’interno di una cellula tumorale solida.
“Come immunoterapia standard, questo sistema batteric ha il potenziale per essere efficace in un’ampia gamma di pazienti affetti da cancro”, scrive l’autore senior Neil Forbes, professore di ingegneria chimica.
La ricerca, condotta nel Forbes Lab presso l’Institute for se promette di affrontare i tumori difficili da trattare, tra cui i tumori del fegato, della mammella metastatica e del pancreas.
UMass Amherst ha depositato un brevetto che sarà concesso in licenza a Ernest Pharmaceuticals, una startup IALS co-fondata da Forbes, dal primo autore Vishnu Raman e dal bioingegnere Nele Van Dessel, che ha sviluppato il sistema di consegna come ricercatore post-dottorato nel Forbes Lab. Hanno in programma di chiedere l’approvazione della FDA nel tentativo di avviare gli studi clinici entro pochi anni.
“L’idea è che tutti siano vaccinati con un sacco di cose, e se potessi prendere quell’immunizzazione e indirizzarla contro un cancro, potresti usarla per eliminare il cancro”, spiega Forbes. “Ma i tumori ovviamente non mostrano molecole virali sulla loro superficie. Quindi la domanda era: potremmo prendere una molecola all’interno della cellula tumorale usando Salmonella e poi fare in modo che il sistema immunitario attacchi quella cellula tumorale come se fosse un virus invasore? ”
Per testare la loro teoria secondo cui questo trattamento immunitario potrebbe funzionare, Forbes e il team hanno ingegnerizzato geneticamente l’ID Salmonella per fornire ovoalbumina (proteina dell’uovo di gallina) nelle cellule tumorali pancreatiche dei topi che erano stati immunizzati con il “vaccino” dell’ovoalbumina. I ricercatori hanno dimostrato che l’ovoalbumina si disperde nel citoplasma delle cellule sia in coltura che in tumori.
L’ovoalbumina ha quindi innescato una risposta delle cellule T antigene-specifiche nel citoplasma che ha attaccato le cellule tumorali. La terapia ha eliminato il 43% dei tumori pancreatici accertati, ha aumentato la sopravvivenza e ha impedito il reimpianto del tumore, afferma lo studio.
“Abbiamo avuto una guarigione completa in tre dei sette modelli di topi pancreatici“, afferma Forbes. “Siamo davvero entusiasti di questo; ha esteso notevolmente la sopravvivenza.”
Il team ha quindi tentato di reintrodurre i tumori del pancreas nei topi immunizzati. I risultati sono stati estremamente positivi. “Nessuno dei tumori è cresciuto, il che significa che i topi avevano sviluppato un’immunità, non solo all’ovoalbumina ma al cancro stesso”, afferma Forbes. “Il sistema immunitario ha appreso che il tumore è immunogenico. Sto facendo ulteriore lavoro per capire come ciò sta realmente accadendo.”
Nella ricerca preliminare, il team aveva precedentemente dimostrato che l’iniezione della Salmonella modificata nel flusso sanguigno trattava efficacemente i tumori al fegato nei topi. Hanno avanzato le loro scoperte con l’attuale ricerca sui tumori del pancreas.
Prima che possano iniziare gli studi clinici, i ricercatori ripeteranno gli esperimenti su altri animali e perfezioneranno il ceppo ID Salmonella per garantirne la sicurezza per l’uso negli esseri umani. Il cancro al fegato sarebbe il primo bersaglio, seguito dal cancro al pancreas.
“Questo non è solo un esercizio accademico”, afferma Forbes, il cui nonno, da cui prende il nome Ernest Pharmaceuticals, è morto di cancro alla prostata. “Sto davvero cercando di fare una terapia contro il cancro .”
Un ampio team di ricercatori medici del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, in collaborazione con i colleghi della Icahn School of Medicine del Monte Sinai e dell’azienda tedesca BioNTech, ha sviluppato un vaccino personalizzato a mRNA che si dimostra promettente contro una forma aggressiva di cancro al pancreas in risultati degli studi clinici.
Nel loro studio, riportato sulla rivista Nature , il gruppo ha dimostrato che le cellule T specifiche dei neoantigeni dell’adenocarcinoma duttale pancreatico possono essere attivate da vaccini mRNA personalizzati. Amanda Huff e Neeha Zaidi della Johns Hopkins University School of Medicine hanno pubblicato un articolo News & Views nello stesso numero della rivista che delinea il lavoro svolto dal team.
Il cancro al pancreas è uno dei tipi di cancro più mortali perché in genere non presenta sintomi fino alle fasi avanzate, quando è difficile da trattare. Un tipo di cancro al pancreas , chiamato adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), è particolarmente mortale: uccide circa l’88% dei pazienti con diagnosi, rendendolo la terza forma di cancro più mortale negli Stati Uniti. Ai pazienti con diagnosi di PDAC vengono generalmente offerte due opzioni: fare progetti per morire o sottoporsi a cure mediche e chirurgiche incrociando le dita.
Negli ultimi anni, gli inibitori del checkpoint immunitario, che sono agenti immunoterapeutici, si sono dimostrati efficaci per diversi tipi di cancro. Tuttavia, il PDAC non è uno di questi, anche se il team ora riferisce che i vaccini personalizzati potrebbero rendere praticabile un simile approccio.
L’immunoterapia funziona inducendo il sistema immunitario ad attaccare i tumori riconoscendo le proteine (neoantigeni) sulla superficie delle cellule tumorali. Il gruppo di ricerca ha scoperto che un vaccino a mRNA personalizzato può incitare l’attacco da parte delle cellule T specifiche ai neoantigeni sulla superficie del tumore.
Il test iniziale del vaccino è stato condotto su 16 volontari, a ciascuno dei quali è stato prima rimosso chirurgicamente il tumore. I tumori sono stati poi utilizzati per produrre 16 vaccini unici, che sono stati somministrati ai pazienti. A ciascuno è stata somministrata anche la chemioterapia e atezolizumab, una forma generica di immunoterapia. Nella metà dei pazienti è stata osservata un’ampia risposta delle cellule T e 18 mesi dopo nessuno di loro ha mostrato segni di progressione del cancro.
La produzione di vaccini convenzionali, che prevede l’uso di subunità proteiche vive attenuate o purificate di agenti patogeni, è un processo lungo e complesso. I vaccini contro gli acidi nucleici sono alternative più sicure e consentono un facile aggiustamento dell’antigene per colpire specifici agenti patogeni. I vaccini a base di DNA comportano il rischio che il DNA venga incorporato nel genoma delle cellule e che si generino anticorpi anti-DNA. Pertanto, i vaccini a base di RNA presentano vantaggi distinti e sono considerati più sicuri.
L’mRNA tuttavia non è in grado di suscitare una risposta immunitaria sufficiente per attivare le cellule presentanti l’antigene (APC), che è un passaggio cruciale affinché il vaccino funzioni efficacemente. I cosiddetti adiuvanti sono stati utilizzati in diversi studi per affrontare questo problema, tuttavia, la maggior parte degli studi ha utilizzato gli adiuvanti utilizzati nei vaccini convenzionali e pochi studi hanno affrontato lo sviluppo di nuovi adiuvanti adatti ai vaccini a mRNA.
Ciò ha spinto i ricercatori giapponesi a sviluppare una forma sicura e potente di adiuvanti del vaccino mRNA in grado di suscitare una risposta immunitaria efficace.
Keiji Itaka, Satoshi Uchida e colleghi del Kawasaki Institute of Industrial Promotion, dell’Università di Tokyo, dell’Università di Medicina e Odontoiatria di Tokyo e dell’Università della Prefettura di Osaka, hanno migliorato le proprietà adiuvanti dell’RNA stesso utilizzando l’elevata immunogenicità dell’RNA a doppio filamento (ds). Il dsRNA (denominato mRNA:pU) comprendeva l’mRNA stesso e un filamento di RNA complementare alla regione poli A dell’mRNA.
Questa particolare strategia di progettazione ha prodotto una significativa stimolazione immunitaria in una linea cellulare e in APC derivate dal midollo osseo in vitro. Quando iniettato nei topi, mRNA:pU ha indotto risposte immunitarie cellulari e umorali in vivo più efficienti di quelle prodotte dall’mRNA a filamento singolo.
I ricercatori sono quindi riusciti a potenziare le proprietà immunostimolanti dell’mRNA, mostrando allo stesso tempo un elevato livello di traduzione delle proteine antigeniche. La capacità dell’mRNA:pU stesso di agire anche come adiuvante è significativa poiché garantisce l’attivazione delle stesse APC in cui viene introdotto l’mRNA, che era sempre stata una sfida nelle strategie precedenti.
Il fatto che mRNA:pU sia composto solo da molecole di RNA offre un vantaggio rispetto agli adiuvanti vaccinali convenzionali, poiché non vi è alcun rischio di accumulo a lungo termine poiché l’RNA viene solitamente degradato entro pochi giorni dalla somministrazione.
Gli autori concludono che la loro “nuova formulazione mRNA:pU può essere somministrata utilizzando una varietà di trasportatori di mRNA a seconda dello scopo e del percorso di somministrazione, fornendo una piattaforma versatile per migliorare l’efficienza del vaccino mRNA “.
In Italia, secondo l‘ISS: “Nel 2022, in Italia, sono stimate 390.700 nuove diagnosi di cancro (nel 2020 erano 376.600), 205.000 negli uomini e 185.700 nelle donne. In due anni, l’incremento è stato di 14.100 casi. Il tumore più frequentemente diagnosticato, nel 2022, è il carcinoma della mammella (55.700 casi, +0,5% rispetto al 2020), seguito dal colon-retto (48.100, +1,5% negli uomini e +1,6% nelle donne), polmone (43.900, +1,6% negli uomini e +3,6% nelle donne), prostata (40.500, +1,5%) e vescica (29.200, +1,7% negli uomini e +1,0% nelle donne)”.