Il virus COVID-19 può persistere nel sangue e nei tessuti dei pazienti per più di un anno dopo la fine della fase acuta della malattia, secondo una nuova ricerca della UC San Francisco che offre potenziali indizi sul motivo per cui alcune persone sviluppano il COVID lungo.
La resistenza del virus COVID-19
Gli scienziati hanno trovato pezzi di SARS-CoV-2, denominati antigeni COVID, persistenti nel sangue fino a 14 mesi dopo l’infezione e per più di due anni in campioni di tessuto di persone affette da COVID.
“Questi due studi forniscono alcune delle prove più forti finora che gli antigeni COVID possono persistere in alcune persone, anche se pensiamo che abbiano risposte immunitarie normali”, ha affermato Michael Peluso, MD, ricercatore di malattie infettive presso la School of Medicine dell’UCSF, che ha condotto entrambi gli studi.
I risultati sono stati presentati alla Conferenza sui retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI) , che si è tenuta dal 3 al 6 marzo 2024 a Denver, in Colorado.
All’inizio della pandemia, si pensava che il COVID-19 fosse una malattia transitoria. Ma un numero crescente di pazienti, anche quelli che in precedenza erano sani, hanno continuato ad avere sintomi come confusione mentale, problemi digestivi e problemi vascolari, per mesi o addirittura anni.
I ricercatori hanno esaminato campioni di sangue di 171 persone che erano state infettate da COVID. Utilizzando un test ultrasensibile per la proteina “spike” del Covid, che aiuta il virus a penetrare nelle cellule umane , gli scienziati hanno scoperto che il virus era ancora presente fino a 14 mesi dopo in alcune persone.
Tra coloro che erano ricoverati in ospedale per COVID, la probabilità di rilevare gli antigeni COVID era circa il doppio rispetto a coloro che non lo erano. Era anche più alto per coloro che riferivano di essere più malati, ma non erano stati ricoverati in ospedale.
“Come medico, queste associazioni mi convincono che siamo sulla buona strada, perché è logico che qualcuno che è stato più malato di COVID abbia più antigene che può rimanere in giro”, ha detto Peluso.
Poiché si ritiene che il virus persista nei serbatoi dei tessuti, gli scienziati si sono rivolti alla Long COVID Tissue Bank dell’UCSF, che contiene campioni donati da pazienti con e senza COVID lungo.
Hanno rilevato porzioni di RNA virale fino a due anni dopo l’infezione, sebbene non vi fossero prove che la persona si fosse reinfettata. L’hanno trovato nel tessuto connettivo dove si trovano le cellule immunitarie , suggerendo che i frammenti virali stavano causando l’attacco del sistema immunitario. In alcuni campioni i ricercatori hanno scoperto che il virus potrebbe essere attivo.
Peluso ha affermato che sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se la persistenza di questi frammenti determina il COVID a lungo termine e i rischi associati come infarto e ictus.
Sulla base di questi risultati, il team di Peluso dell’UCSF è coinvolto in numerosi studi clinici che stanno testando se gli anticorpi monoclonali o i farmaci antivirali possono rimuovere il virus e migliorare la salute delle persone con COVID da lungo tempo.
“C’è ancora molto lavoro da fare, ma sento che stiamo facendo progressi nella comprensione delle conseguenze a lungo termine di questa infezione”, ha detto Peluso.
Nei pazienti con COVID lungo, le cellule immunitarie non seguono le regole
In uno studio condotto da scienziati del Gladstone Institutes e della UC San Francisco (UCSF), le persone con COVID da lungo tempo hanno cellule immunitarie disfunzionali che mostrano segni di infiammazione cronica e movimento difettoso negli organi, oltre ad altre attività insolite.
Il team ha analizzato le cellule immunitarie e centinaia di diverse molecole immunitarie nel sangue di 43 persone con e senza COVID lungo. Hanno approfondito in modo particolare le caratteristiche delle cellule T di ogni persona, cellule immunitarie che aiutano a combattere le infezioni virali ma possono anche innescare malattie infiammatorie croniche.
I loro risultati , apparsi su Nature Immunology , supportano l’ipotesi che il COVID lungo possa comportare una persistenza virale di basso livello. Lo studio rivela anche una discrepanza tra l’attività delle cellule T e altri componenti del sistema immunitario nelle persone con COVID-19 a lungo termine.
“I nostri risultati sono un primo passo essenziale per comprendere cosa sta succedendo con le cellule T nel COVID lungo”, afferma l’autrice senior Nadia Roan, Ph.D., ricercatrice senior presso Gladstone e professoressa presso l’UCSF. “Ciò apre la strada verso la risposta alle domande continue sui diversi tipi di COVID lungo, sui meccanismi che lo causano e su come trattarlo e prevenirlo”.
Il COVID lungo, noto anche nella comunità medica come “sequele post-acute di COVID” o PASC, è ampiamente definito come sintomi che continuano o emergono dopo un’infezione iniziale con il virus SARS-CoV-2.
La traiettoria del COVID lungo può variare drasticamente da individuo a individuo; alcuni hanno sintomi iniziali di COVID che non scompaiono mai, alcuni hanno sintomi che vanno e vengono e altri hanno nuovi sintomi che compaiono settimane o mesi dopo l’infezione virale. Inoltre, lo stato vaccinale e le successive infezioni possono avere un impatto sul rischio COVID a lungo termine di una persona e sulla progressione della malattia.
“Questa è una condizione molto eterogenea”, dice Roan. “Esiste un mix diversificato di casi COVID di lunga durata, il che rende difficile capire cosa sta succedendo. Ecco perché era così importante eliminare parte di questa variabilità. Abbiamo analizzato e confrontato una serie di campioni incontaminati non complicati dagli effetti della vaccinazione o della ri -infezione, che può influenzare le cellule T e altre risposte immunitarie.”
Il gruppo di Roan ha collaborato con i ricercatori dell’UCSF, tra cui gli esperti di malattie infettive Michael Peluso, MD, e Timothy Henrich, MD, che fanno parte di un team multidisciplinare che esegue uno studio osservazionale sul COVID chiamato LIINC, abbreviazione di Impatto a lungo termine dell’infezione con il nuovo coronavirus .
Lo studio segue una coorte di persone che sono state infettate una volta da COVID nel 202 e che non sono state vaccinate o reinfettate durante i successivi otto mesi. Coloro che hanno avuto sintomi costantemente durante l’intero periodo di studio sono stati classificati come affetti da COVID a lungo termine, mentre coloro che non hanno avuto sintomi dopo l’ infezione iniziale sono stati classificati come gruppo di controllo.
Per studiare il sangue dei partecipanti raccolti otto mesi dopo l’infezione da COVID, il team ha utilizzato sei diverse tecnologie, inclusa una che avevano precedentemente implementato per interrogare in profondità la funzione delle cellule T nel contesto dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). La tecnica, chiamata CyTOF, misura i livelli di diverse molecole sulla superficie o all’interno delle cellule T.
Mentre il numero complessivo di cellule T e il numero di cellule T che reagiscono specificamente con il virus SARS-CoV-2 erano simili tra le persone con COVID lungo e quelle che si sono riprese senza sintomi persistenti, i ricercatori hanno individuato diverse differenze significative. In particolare, un sottoinsieme di cellule T note come cellule T CD4, responsabili della coordinazione generale delle risposte immunitarie, si trovava in uno stato più infiammatorio nelle persone con COVID da lungo tempo.
“Non tutte le persone con COVID lungo avevano queste cellule pro-infiammatorie, ma le abbiamo viste solo nel gruppo COVID lungo”, afferma Kailin Yin, Ph.D., borsista post-dottorato nel laboratorio di Roan e co-primo autore dello studio. “Sottolinea l’idea che non esiste una sola cosa uniforme che caratterizza tutti gli individui con COVID da lungo tempo”.
In un diverso sottoinsieme di cellule T note come cellule T CD8, che normalmente uccidono le cellule infettate da virus o batteri, i ricercatori hanno osservato segni di esaurimento preferenzialmente nelle persone con COVID da lungo tempo. Questi segni, curiosamente, sono stati osservati solo nelle cellule T che riconoscono il virus SARS-CoV-2, non nella più ampia popolazione di cellule T CD8.
“Tale esaurimento è tipicamente riscontrato nelle infezioni virali croniche come l’HIV e significa che il ramo delle cellule T del sistema immunitario smette di rispondere a un virus e non uccide più le cellule infette”, afferma Peluso, assistente professore presso il Dipartimento di Medicina dell’UCSF e co. -primo autore. “Questa scoperta si adatta ad alcune ipotesi secondo cui il COVID lungo, o almeno alcuni casi di esso, sono causati da infezioni persistenti da parte del virus SARS-CoV-2.”
Il team ha anche scoperto un numero insolitamente elevato di cellule T “tissue-homing”, ovvero cellule T che sono inclini a migrare verso i tessuti in tutto il corpo. Ciò è stato osservato non solo da CyTOF ma anche da altre due tecnologie, inclusa una che monitora le singole cellule per migliaia di proteine diverse che sono in grado di produrre.
“Questo è stato davvero interessante perché in altri studi che stiamo conducendo sui topi, vediamo anche alti livelli di recettori tissutali associati a cambiamenti comportamentali dopo il recupero dall’infezione da SARS-CoV-2”, afferma Roan. “In questo studio attuale, non esaminiamo tessuti specifici, ma i nostri risultati suggeriscono indirettamente che nel lungo periodo del COVID, qualcosa sta accadendo all’interno dei tessuti, reclutando cellule T per migrare lì”.
Infine, i ricercatori hanno dimostrato che nelle persone con COVID-19 a lungo termine, i livelli di anticorpi contro SARS-CoV-2 sono insolitamente alti e non si sincronizzano come fanno di solito con i livelli di cellule T che combattono il virus.
“Questa scoperta sottolinea l’idea che durante un lungo periodo di COVID, si verifica una rottura del coordinamento tra i diversi bracci del sistema immunitario”, afferma Henrich, professore del Dipartimento di Medicina dell’UCSF.
È importante notare che il nuovo studio non è stato progettato per testare eventuali trattamenti potenziali per il COVID lungo o per valutare la fattibilità dell’utilizzo dei marcatori delle cellule T come strumento diagnostico. Ma, dice Roan, ciò indica nuove strade da indagare in questo senso. Il suo team sta già pianificando futuri esperimenti sulle cellule T trovate all’interno di tessuti specifici di persone con COVID da lungo tempo e esaminerà come i farmaci antivirali e antinfiammatori potrebbero modificare le caratteristiche delle cellule T associate alla malattia.
“A lungo termine, gli interventi di test saranno fondamentali”, afferma Roan. “Con molte di queste associazioni legate al COVID lungo, non sappiamo qual è la gallina e qual è l’uovo finché non testiamo i trattamenti.”
Le condizioni post-COVID-19 alterano la risposta immunitaria di una persona
Quando una persona ha un’infezione, il sistema immunitario generalmente risponde producendo anticorpi che impediscono ai germi di entrare nelle cellule. I vaccini imitano un’infezione in modo che il sistema immunitario del corpo sappia rilasciare determinati anticorpi quando incontra un virus. In entrambi i casi, il sistema immunitario alla fine smette di creare anticorpi quando l’infezione sospetta scompare.
“C’è un consenso generale sul fatto che un certo livello di risposta immunitaria aberrante si verifica nel lungo periodo di COVID-19, e questo studio aggiunge prove che suggeriscono che ciò è vero”, ha affermato Catherine Le, MD, co-direttrice del Cedars-Sinai COVID-19 Recovery Programma e autore senior dello studio.
Si stima che il COVID-19 lungo, una condizione in cui le persone manifestano sintomi correlati al COVID-19 tre mesi o più dopo l’infezione iniziale con il virus che causa il COVID-19, colpisca 65 milioni di persone in tutto il mondo. I sintomi più comuni includono affaticamento, mancanza di respiro e disfunzioni cognitive come confusione e dimenticanza. Alcuni sintomi possono avere effetti debilitanti.
Per studiare la risposta immunitaria delle persone con COVID-19 lungo, i ricercatori hanno analizzato campioni di sangue di 245 persone con diagnosi di COVID-19 lungo e 86 persone che avevano COVID-19 e si erano completamente riprese. Tutti i partecipanti allo studio avevano ricevuto una o due dosi di un regime vaccinale contro il COVID-19.
“Abbiamo esaminato una parte della risposta del sistema immunitario, la produzione di anticorpi, che è mediata da cellule immunitarie chiamate cellule B”, ha spiegato Le.
Nello specifico, i ricercatori hanno esaminato due tipi di anticorpi che attaccano il virus che causa il Covid-19. Uno di questi è chiamato anticorpo proteico spike, che attacca una proteina all’esterno del virus. L’altro è l’anticorpo nucleocapside, che attacca la parte del virus che gli consente di replicarsi.
I ricercatori hanno scoperto che le persone a cui è stato diagnosticato il COVID-19 lungo producevano livelli più elevati di proteine spike e anticorpi nucleocapside rispetto alle persone senza COVID-19 lungo. Otto settimane dopo aver ricevuto una dose del vaccino contro il COVID-19, i livelli di anticorpi nelle persone senza COVID-19 da molto tempo hanno iniziato a diminuire, come previsto. Le persone con COVID-19 da lungo tempo, tuttavia, hanno continuato ad avere livelli anticorpali elevati, in particolare di anticorpi nucleocapside.
“Ciò che ti aspetteresti dopo aver ricevuto una vaccinazione contro il COVID-19 è un aumento dei livelli di anticorpi della proteina spike, ma non ti aspetteresti un aumento significativo dei livelli di anticorpi nucleocapside”, ha affermato Susan Cheng, MD, MPH, Erika J. Glazer Cattedra di salute cardiovascolare femminile e scienza della popolazione, direttrice dell’Istituto per la ricerca sull’invecchiamento sano presso il Dipartimento di cardiologia dello Smidt Heart Institute e autrice senior dello studio. “Ci si aspetterebbe anche che questi livelli alla fine diminuiscano e non persistano per così tanto tempo dopo la vaccinazione.”
Sebbene questo studio dimostri che il COVID-19 colpisce a lungo il sistema immunitario , è troppo presto per trarre conclusioni definitive da questi risultati, secondo gli autori dello studio.
“In teoria, la produzione di questi anticorpi potrebbe significare che le persone sono più protette dalle infezioni”, ha detto Le. “Dobbiamo anche indagare se l’elevata risposta immunitaria corrisponde alla gravità o al numero di sintomi prolungati di COVID-19”.
Gli investigatori stanno continuando a studiare campioni di sangue di persone con COVID-19 da lungo tempo. Sperano di identificare una molecola misurabile che potrebbe essere utilizzata per diagnosticare il COVID-19 a lungo termine e comprendere meglio i processi biologici che lo causano.
Perché gli uomini corrono un rischio maggiore di COVID-19
Il COVID-19 ha avuto un enorme impatto globale sin dall’inizio dell’epidemia nel 2019. Uomini e donne mostrano risposte diverse a questa malattia, con gli uomini che corrono un rischio maggiore di infezione. La base cellulare alla base di questa differenza non è del tutto compresa, ma ora un gruppo di ricerca dell’Università di Osaka ha scoperto differenze sesso-specifiche in un tipo di cellule immunitarie chiamate cellule T regolatorie, o “cellule Treg”, e nella produzione di proteine chiamate anticorpi, come parte della risposta all’infezione da COVID-19.
Il sistema immunitario è responsabile dell’eliminazione delle infezioni virali, oltre a produrre molti dei sintomi acuti di COVID-19, quindi è fondamentale comprendere i cambiamenti che si verificano nel sistema immunitario dei pazienti infetti.
La “risposta omerale”, la produzione di anticorpi, è disregolata nel COVID-19. Si sospettava che le cellule Treg fossero responsabili di ciò, poiché il loro ruolo nel sistema immunitario è quello di regolare altre cellule immunitarie e sopprimere le loro attività per controllare la forza della risposta immunitaria.
Di particolare rilevanza sono le cellule regolatrici T-follicolari (“cellule Tfr”), un sottoinsieme della popolazione di cellule Treg responsabile del controllo della produzione di anticorpi. Il team ha osservato che i pazienti di sesso maschile perdono le cellule Tfr circolanti a un ritmo più rapido rispetto alle pazienti di sesso femminile e ha identificato differenze sesso-specifiche in un’intera rete di diversi tipi di cellule associate alla produzione di anticorpi.
Molti pazienti affetti da COVID iniziano a produrre “autoanticorpi” come parte della loro risposta al virus. Questi anticorpi mirano alle proteine prodotte dal corpo umano invece di prendere di mira il virus e possono neutralizzare i fattori protettivi dell’ospite e la produzione di questi può svolgere un ruolo fondamentale nel modo in cui l’infezione progredisce.
“La regolazione del sistema immunitario da parte delle cellule Treg può quindi essere fondamentale per comprendere la suscettibilità e il recupero da COVID-19”, spiega il primo autore Jonas Nørskov Søndergaard dello studio pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences .
Il team ha utilizzato un approccio noto come proteomica unicellulare mediante spettrometria di massa, consentendo di identificare e analizzare le singole cellule immunitarie . Ciò ha dimostrato che i pazienti con COVID-19 presentano modifiche nel rapporto tra cellule Tfr circolanti e una rete di altre cellule associate alla produzione di anticorpi, che a sua volta è fortemente correlata ai livelli di anticorpi. In questa risposta è stata osservata una distorsione sessuale, con le femmine che avevano più cellule Tfr circolanti mentre i maschi avevano livelli di anticorpi più elevati.
“Ciò fornisce prove cellulari significative di risposte anticorpali disregolate nei pazienti con COVID-19”, spiega l’autore senior James Badger Wing. “La riduzione del cTfr osservata in tutti i pazienti affetti da COVID-19, ma in particolare nei maschi, può essere alla base di questa produzione disregolata di anticorpi”.
L’identificazione di questa base cellulare per le note differenze sesso-specifiche sarà fondamentale per proteggere tutti, soprattutto quelli più a rischio, dall’infezione da COVID-19.