Gli scienziati della Scripps Research in una loro recente ricerca hanno dimostrato che il colesterolo cerebrale regola le placche nella malattia di Alzheimer. Il team si è servito di metodi di imaging avanzati per rivelare come la produzione della proteina amiloide-beta (Aβ) associata all‘Alzheimer nel cervello sia strettamente regolata dal colesterolo.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista scientifica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Colesterolo cerebrale: ecco perché è correlato alle placche nell’Alzheimer
Questa importante rivelazione è un grande passo avanti per la comprensione di come si sviluppa la malattia di Alzheimer e sottolinea il ruolo a lungo sottovalutato del colesterolo cerebrale. I risultati aiutano anche a spiegare perché gli studi genetici collegano il rischio di Alzheimer a una proteina che trasporta il colesterolo chiamata apolipoproteina E (apoE).
“Abbiamo dimostrato che il colesterolo agisce essenzialmente come un segnale nei neuroni che determina la quantità di Aβ prodotta, e quindi non dovrebbe sorprendere che l’apoE, che trasporta il colesterolo ai neuroni, influenzi il rischio di Alzheimer”, ha spiegato il co-autore senior dello studio Scott Hansen. , Ph.D., professore associato presso il Dipartimento di Medicina Molecolare presso Scripps Research, Florida.
Gli altri coautori dello studio sono: Heather Ferris, MD, Ph.D., assistente professore presso il Dipartimento di Medicina della School of Medicine dell’Università della Virginia. Il primo autore dello studio, Hao Wang, è un ricercatore che collabora nel laboratorio Hansen.
Un tipo di Aβ nel cervello di chi è colpito dal morbo di Alzheimer può formare grandi aggregati insolubili che si raccolgono in ammassi estesi o “placche”, una delle caratteristiche più importanti della malattia. L’evidenza genetica correla la produzione di un sottotipo di Aβ con l’Alzheimer, ma il ruolo dell’Aβ sia nel cervello sano che nella malattia rimane oggetto di dibattito, dopo che molti studi clinici sulle terapie di eliminazione dell’Aβ hanno faticato a mostrare un beneficio.
Nel nuovo studio, Hansen e i suoi colleghi esaminano da vicino la connessione del colesterolo con la produzione di Aβ. Il ruolo del colesterolo è stato suggerito da vari studi precedenti ma mai confermato direttamente, a causa di limitazioni tecnologiche. Gli scienziati hanno utilizzato una tecnica di microscopia avanzata chiamata imaging a super risoluzione per “vedere” nelle cellule e nel cervello di topi vivi e hanno monitorato come il colesterolo regola la produzione di Aβ.
Gli esperti si sono concentrati sul colesterolo prodotto nel cervello da cellule ausiliarie essenziali chiamate astrociti e hanno osservato che veniva trasportato dalle proteine apoE alle membrane esterne dei neuroni. Questa dinamica sembrava aiutare a mantenere gruppi di colesterolo e molecole correlate chiamate colloquialmente “zattere lipidiche”. Le zattere lipidiche non sono ancora ben comprese, in parte perché sono troppo piccole per essere visualizzate con i normali microscopi ottici. Con una tecnologia migliorata, sono sempre più apprezzati come hub in cui le molecole di segnalazione si uniscono per svolgere funzioni cellulari chiave.
La proteina da cui viene prodotto Aβ, APP, si trova anche nelle membrane neuronali. I ricercatori hanno dimostrato che l’apoE e il suo carico di colesterolo portano l’APP in contatto con le vicine zattere lipidiche. Nelle zattere, si trovano enzimi che scindono APP per formare Aβ. Gli scienziati hanno scoperto che bloccare il flusso di colesterolo toglierebbe l’APP dal contatto con le zattere lipidiche, prevenendo così efficacemente la produzione di Aβ.
Successivamente, gli scienziati hanno effettuato una serie di esperimenti su topi “3xTg-AD” invecchiati, che sono geneticamente modificati per produrre Aβ in eccesso, per sviluppare placche di Aβ e in generale per modellare l’Alzheimer. Gli esperti hanno scoperto che nel momento in cui hanno interrotto la produzione di colesterolo astrocitaria nei topi, la produzione di Aβ è arrivata quasi alla normalità e le placche di Aβ sono praticamente scomparse. Un altro classico segno di Alzheimer che si osserva di solito in questi topi è l’accumulo di aggregati aggrovigliati di una proteina neuronale chiamata tau, e anche quelli sono scomparsi.
Confermando e chiarendo il ruolo del colesterolo cerebrale prodotto dagli astrociti nella produzione di Aβ, lo studio suggerisce che prendere di mira questo processo è degno di esplorazione per il potenziale per prevenire la progressione dell’Alzheimer.
Hansen ha dichiarato, tuttavia, che il colesterolo cerebrale è necessario al cervello per molti altri processi, incluso il mantenimento della normale vigilanza e cognizione. Il suo laboratorio ha scoperto in uno studio del 2020 che interrompere gravemente l’effetto del colesterolo nei neuroni mediante anestetici generali può indurre l’incoscienza attraverso un meccanismo condiviso.
“Non si può semplicemente eliminare il colesterolo nei neuroni, il colesterolo è necessario per impostare una soglia adeguata sia per la produzione di Aβ che per la normale cognizione”, afferma lo studioso.
I risultati offrono nuove prove dei fattori sottostanti che favoriscono lo sviluppo dell’Alzheimer. Una variante comune del gene apoE, nota come variante E4, è il più grande fattore di rischio per l’Alzheimer ad esordio tardivo e Hansen e colleghi hanno trovato prove nello studio che questa variante, rispetto alla variante E3 più comune e a basso rischio, in qualche modo aumenta l’associazione di APP con le zattere lipidiche, che quindi aumenta la produzione di Aβ.
Lo scienziato e il suo team stanno attualmente studiando come il trasporto del colesterolo da parte dell’apoE e il mantenimento delle zattere lipidiche nel cervello influiscano non solo sulla produzione di Aβ ma anche sull’infiammazione cerebrale, un’altra caratteristica dell’Alzheimer che contribuisce alla distruzione nel cervello ma ha cause oscure.
“Qui c’è il suggerimento di un meccanismo centrale, che coinvolge il colesterolo, che potrebbe aiutare a spiegare perché sia le placche di Aβ che l’infiammazione sono così importanti nel cervello di chi è colpito da Alzheimer “, conclude Hansen.
