Le persone che vivono con l’HIV devono assumere un trattamento antiretrovirale per tutta la vita per evitare che il virus si moltiplichi nel loro corpo. Ma alcune persone, note come “controllori post-trattamento”, sono state in grado di interrompere il trattamento pur mantenendo una carica virale non rilevabile per diversi anni. Iniziare precocemente il trattamento potrebbe promuovere il controllo a lungo termine del virus se il trattamento viene interrotto.
Scienziati dell’Institut Pasteur, del CEA, dell’Inserm, dell’Université Paris Cité e dell’Université Paris-Saclay, in collaborazione con l’Institut Cochin e con il supporto di MSD Avenir e ANRS Emerging Infectious Diseases, hanno utilizzato un modello animale per identificare una finestra di opportunità per il introduzione di un trattamento che promuova la remissione dell’infezione da HIV . Sembra che l’inizio del trattamento quattro settimane dopo l’infezione favorisca il controllo a lungo termine del virus in seguito all’interruzione del trattamento dopo due anni di terapia antiretrovirale.
Questi risultati evidenziano quanto sia importante che le persone affette da HIV vengano diagnosticate e inizino il trattamento il prima possibile.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications.
HIV: ecco cosa dice la nuova ricerca
La ricerca sulla coorte VISCONTI , composta da 30 controllori post-trattamento, ha fornito la prova del concetto di possibile remissione a lungo termine per le persone che vivono con l’HIV. Questi individui hanno ricevuto un trattamento precoce che è stato mantenuto per diversi anni.
Quando successivamente interrompevano il trattamento antiretrovirale , in alcuni casi erano in grado di controllare la viremia per un periodo che durava più di 20 anni. All’epoca (nel 2013), il team che ha condotto lo studio VISCONTI suggerì che iniziare precocemente il trattamento avrebbe potuto favorire il controllo del virus, ma ciò restava da dimostrare.
Le persone che vivono con l’HIV devono assumere un trattamento antiretrovirale per tutta la vita per evitare che il virus si moltiplichi nel loro corpo. Ma alcune persone, note come “controllori post-trattamento”, sono state in grado di interrompere il trattamento pur mantenendo una carica virale non rilevabile per diversi anni. Iniziare precocemente il trattamento potrebbe promuovere il controllo a lungo termine del virus se il trattamento viene interrotto.
Scienziati dell’Institut Pasteur, del CEA, dell’Inserm, dell’Université Paris Cité e dell’Université Paris-Saclay, in collaborazione con l’Institut Cochin e con il supporto di MSD Avenir e ANRS Emerging Infectious Diseases, hanno utilizzato un modello animale per identificare una finestra di opportunità per il introduzione di un trattamento che promuova la remissione dell’infezione da HIV . Sembra che l’inizio del trattamento quattro settimane dopo l’infezione favorisca il controllo a lungo termine del virus in seguito all’interruzione del trattamento dopo due anni di terapia antiretrovirale.
Questi risultati evidenziano quanto sia importante che le persone affette da HIV vengano diagnosticate e inizino il trattamento il prima possibile. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Communications l’11 gennaio 2024.
La ricerca sulla coorte VISCONTI , composta da 30 controllori post-trattamento, ha fornito la prova del concetto di possibile remissione a lungo termine per le persone che vivono con l’HIV. Questi individui hanno ricevuto un trattamento precoce che è stato mantenuto per diversi anni.
Quando successivamente interrompevano il trattamento antiretrovirale , in alcuni casi erano in grado di controllare la viremia per un periodo che durava più di 20 anni. All’epoca (nel 2013), il team che ha condotto lo studio VISCONTI suggerì che iniziare precocemente il trattamento avrebbe potuto favorire il controllo del virus, ma ciò restava da dimostrare.
In questo nuovo studio, gli scienziati hanno utilizzato un modello di primate di infezione da SIV che ha permesso loro di controllare tutti i parametri (sesso, età, genetica, ceppo virale, ecc.) che potrebbero avere un impatto sullo sviluppo delle risposte immunitarie e sulla progressione della malattia. . Hanno confrontato i gruppi che avevano ricevuto due anni di trattamento, iniziando poco dopo l’infezione (nella fase acuta) o diversi mesi dopo l’infezione (nella fase cronica), oppure nessun trattamento.
I risultati riproducibili mostrano che l’inizio del trattamento entro quattro settimane dall’infezione (come è avvenuto per la maggior parte dei partecipanti allo studio VISCONTI) promuove fortemente il controllo virale dopo l’interruzione del trattamento. Questo effetto protettivo viene perso se il trattamento viene iniziato solo cinque mesi dopo.
“Abbiamo dimostrato il legame tra il trattamento precoce e il controllo dell’infezione dopo l’interruzione del trattamento, e il nostro studio indica che esiste una finestra di opportunità per promuovere la remissione dell’infezione da HIV”, commenta Asier Sáez-Cirión, direttore del Dipartimento Viral Reservoirs and Immune dell’Institut Pasteur. Unità di controllo e co-ultimo autore dello studio.
Gli scienziati hanno inoltre dimostrato che il trattamento precoce promuove lo sviluppo di un’efficace risposta immunitaria contro il virus. Sebbene le cellule immunitarie T CD8 + antivirali sviluppate nelle prime settimane dopo l’infezione abbiano un potenziale antivirale molto limitato, l’introduzione precoce di un trattamento a lungo termine favorisce lo sviluppo di cellule T CD8 + memoria , che hanno un potenziale antivirale più forte e sono quindi in grado di controllare efficacemente il rebound virale che si verifica dopo l’interruzione del trattamento.
“Abbiamo osservato che il trattamento precoce mantenuto per due anni ottimizza lo sviluppo delle cellule immunitarie. Queste acquisiscono una memoria efficace contro il virus e possono eliminarlo naturalmente quando si verifica una rimbalzo virale dopo l’interruzione del trattamento”, spiega Asier Sáez-Cirión.
Questi risultati confermano quanto sia importante che le persone affette da HIV vengano diagnosticate e inizino il trattamento il più presto possibile. “L’inizio del trattamento sei mesi dopo l’infezione, un ritardo che il nostro studio mostra si traduce in una perdita di efficacia, è già considerato un lasso di tempo molto breve rispetto alla pratica clinica attuale, con molte persone con HIV che iniziano il trattamento anni dopo l’infezione perché gli è stata diagnosticata l’infezione”. troppo tardi”, osserva Roger Le Grand, direttore dell’IDMIT (Modelli di malattie infettive per terapie innovative) e co-ultimo autore dello studio.
“Il trattamento precoce ha un duplice effetto: individualmente, poiché il trattamento precoce impedisce la diversificazione del virus nell’organismo e preserva e ottimizza le risposte immunitarie contro il virus; e collettivamente, poiché impedisce la possibilità che il virus si diffonda ad altre persone”, aggiunge Asier. Sáez-Cirión.
Questi risultati dovrebbero guidare lo sviluppo di nuove immunoterapie mirate alle cellule immunitarie coinvolte nella remissione dell’infezione da HIV.
Alcuni portatori dell’HIV-1 che hanno ricevuto un trattamento antiretrovirale precoce per diversi anni sono in grado di controllare il virus a lungo termine dopo l’interruzione del trattamento. Tuttavia, i meccanismi che consentono questo controllo post-trattamento non sono stati completamente chiariti.
Per la prima volta, team di scienziati dell’Institut Pasteur, dell’Inserm e della Rete degli ospedali pubblici di Parigi (AP-HP), sostenuti da ANRS | Le malattie infettive emergenti hanno studiato e rivelato come gli anticorpi neutralizzanti, compresi quelli descritti come ampiamente neutralizzanti, contribuiscono al controllo del virus. Questi risultati chiave sono stati pubblicati sulla rivista Cell Host & Microbe .
“Controller post-trattamento” è il termine usato per descrivere i rari portatori dell’HIV-1 che, avendo iniziato precocemente il trattamento e mantenendolo per diversi anni, sono in grado di controllare il virus per anni dopo la sospensione del trattamento. Questi individui sono stati identificati diversi anni fa in parte attraverso lo studio VISCONTI, che ha riunito la più grande coorte di controllori post-trattamento a lungo termine in Francia.
Sebbene i meccanismi di controllo virale che consentano la remissione a lungo termine dell’infezione da HIV-1 senza terapia antiretrovirale non siano stati completamente chiariti, l’identificazione di questi casi offre un’opportunità unica per affinare la nostra comprensione dei fattori associati al controllo dell’infezione da HIV-1.
Uno studio condotto dall’Unità di immunologia umorale dell’Institut Pasteur, guidata dal dottor Hugo Mouquet, in collaborazione con l’équipe guidata dal dottor Asier Sáez-Cirión, responsabile dell’Unità di controllo immunitario e serbatoi virali dell’Institut Pasteur, sta ora contribuendo agli sforzi per descrivere questi meccanismi in modo più dettagliato. Asier Saéz-Cirión spiega: “La nostra indagine pubblicata nel 2020 sulla risposta immunitaria nei controlli post-trattamento ha segnato un primo passo importante nel dimostrare una risposta anticorpale efficace e robusta all’HIV-1 in alcuni di questi individui, che può contribuire a questo controllo .
Questa conoscenza è stata ora ulteriormente avanzata dal nostro nuovo studio. Indagando il ruolo degli anticorpi in uno specifico caso di “controllo post-trattamento” con livelli sierici particolarmente elevati di anticorpi ampiamente neutralizzanti, abbiamo scoperto che la remissione era probabilmente legata all’attività di questo tipo di anticorpi”.
Hugo Mouquet descrive la scoperta: “Il nostro studio descrive per la prima volta in un controller post-trattamento una famiglia di anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAbs) mirati alla proteina dell’involucro dell’HIV-1, di cui l’anticorpo EPTC112 è uno dei membri più attivi. ”
L’anticorpo EPTC112 neutralizza circa un terzo delle 200 varianti virali dell’HIV-1 testate in vitro ed è in grado di indurre l’eliminazione delle cellule infette in presenza di cellule natural killer (NK), le cellule immunitarie che eliminano le cellule anomale nell’organismo.
Questo studio fornisce quindi importanti informazioni su come gli anticorpi neutralizzanti modificano il decorso dell’infezione da HIV-1 in questo individuo della coorte VISCONTI. Sebbene il virus HIV-1 circolante in questo soggetto sia risultato resistente alla neutralizzazione dell’EPTC112 a causa di mutazioni nella regione presa di mira da questo anticorpo, è stato effettivamente neutralizzato da altre popolazioni anticorpali isolate dal sangue dell’individuo. Pertanto, lo studio suggerisce che gli anticorpi neutralizzanti della famiglia EPTC112 impongono una pressione selettiva sul virus HIV-1.
Sebbene il virus sia sfuggito all’azione di questi bNAb, è rimasto suscettibile alla neutralizzazione da parte di altri anticorpi anti-HIV-1 prodotti in questo individuo. Questa osservazione suggerisce l’esistenza di una cooperazione tra le varie popolazioni di anticorpi neutralizzanti.
“Il fatto che abbiamo scoperto un potenziale legame tra la produzione di anticorpi neutralizzanti, inclusi i bNAb, e il controllo dell’HIV-1 è entusiasmante per comprendere meglio i meccanismi alla base del controllo virale, in particolare studiando ulteriori controllori post-trattamento con profili simili. Infatti , desideriamo continuare a studiare a breve termine se le risposte anticorpali in altri controlli “post-trattamento” contribuiscono anche alla remissione a lungo termine dell’infezione”, spiega Hugo Mouquet.
Questa scoperta apre la strada a nuove strade per la terapia dell’HIV-1 e alimenta le speranze di approcci terapeutici per aumentare le possibilità di remissione senza trattamento antiretrovirale attraverso l’uso di anticorpi ampiamente neutralizzanti. A tal fine, entro la fine del 2023 dovrebbe iniziare in Francia una sperimentazione clinica che prevede la somministrazione di anticorpi ampiamente neutralizzanti.
“Questo studio di Fase II condotto dal consorzio ANRS RHIVIERA attraverso una partnership tra l’Institut Pasteur, AP-HP, Inserm e la Rockefeller University di New York, studierà la combinazione di una terapia antiretrovirale nella fase dell’infezione primaria con due farmaci a lunga durata d’azione bNAb dell’HIV-1 rispetto al placebo per determinare se questi anticorpi contribuiscono a stabilire la remissione virale dopo l’interruzione del trattamento antiretrovirale.”
“Si prevede di arruolare 69 pazienti nella fase primaria dell’infezione da HIV-1. Riceveranno prima un trattamento antiretrovirale a breve termine, seguito da una terapia con i due bNAb mirati a due diverse regioni della proteina dell’involucro del virus. Sarà possibile “Interrompere la terapia dopo un anno di stretto monitoraggio sulla base di una serie di criteri dettagliati. Questo studio ci consentirà di determinare se questa strategia terapeutica è in grado di indurre una risposta immunitaria sufficiente per controllare l’infezione dopo la sospensione della terapia antiretrovirale “, conclude Hugo Mouquet.
Una percentuale molto piccola di persone con HIV-1, note come “controllori post-trattamento” (PTC), è in grado di controllare l’infezione dopo aver interrotto tutta la terapia antiretrovirale. Comprendere i meccanismi fondamentali che governano la loro risposta immunitaria è essenziale per sviluppare vaccini contro l’HIV-1, nuove strategie terapeutiche per ottenere la remissione, o entrambi.
Uno studio recente ha studiato la risposta immunitaria umorale, nota anche come immunità mediata da anticorpi, in alcuni PTC in cui sono stati osservati episodi transitori di attività virale. I ricercatori hanno dimostrato che la loro risposta immunitaria umorale è efficace e robusta, il che potrebbe aiutare a controllare l’infezione in assenza di trattamento.
Una percentuale molto piccola di persone affette da HIV-1 e che hanno ricevuto un trattamento precoce mantenuto per diversi anni ha la capacità di controllare il virus a lungo termine quando il trattamento viene interrotto. Tuttavia, i meccanismi di questo controllo non sono stati completamente chiariti.
Il team di ricercatori, guidato dal dottor Hugo Mouquet, direttore del Laboratorio di immunologia umorale dell’Institut Pasteur (organismo di ricerca partner dell’Université Paris Cité), ha condotto uno studio esaustivo sulle PTC per caratterizzare la loro risposta umorale (cioè la loro produzione di cellule B e anticorpi specifici), rispetto ai non controllori.
Gli scienziati hanno dimostrato che i profili della risposta immunitaria umorale variano a seconda dell’attività del virus osservata nei soggetti.
Nei PTC che presentano brevi episodi in cui il virus riprende un’attività a basso livello dopo l’interruzione del trattamento, l’esposizione transitoria agli antigeni virali induce:
una forte risposta umorale anti-HIV-1, che comporta un intervento più frequente delle cellule B di memoria specifiche dell’involucro dell’HIV-1;
la produzione di anticorpi ad azione cross-neutralizzante e che possiedono attività antivirale “effettrice” in cui le cellule dell’immunità innata riconoscono le cellule infette legate agli anticorpi, inducendone l’eliminazione;
l’aumento nel sangue delle cellule B di memoria atipiche e delle sottopopolazioni di cellule T helper attivate.
Questa risposta umorale specifica, multifunzionale e robusta potrebbe aiutare a controllare l’infezione in assenza di trattamento.
Tuttavia, altri PTC nei quali il virus rimane costantemente non rilevabile dopo l’interruzione del trattamento non sviluppano una forte risposta umorale. I meccanismi di controllo in questi pazienti continuano ad essere studiati nello studio VISCONTI.
La scoperta di questi due tipi di risposta immunitaria umorale, che dipendono dal profilo delle PTC, getta nuova luce sul fenomeno del controllo dell’HIV. Per il dottor Mouquet, ricercatore presso l’Institut Pasteur e ricercatore principale dello studio, “questi risultati mostrano che il trattamento antiretrovirale precoce può facilitare lo sviluppo ottimale delle risposte immunitarie umorali, in alcuni casi contrastando il rimbalzo virale dopo l’interruzione del trattamento”. L’esempio della risposta immunitaria delle PTC con brevi episodi di “risveglio” del virus potrebbe anche ispirare nuove strategie terapeutiche o vaccinali.
I “controllori post-trattamento” i cui campioni sono stati utilizzati per questa ricerca fanno parte dello studio VISCONTI (Viro-Immunological Sustained COntrol after Treatment Interruption), coordinato dal Dr. Asier Sáez-Cirión (Institut Pasteur) e dal Dr. Laurent Hocqueloux (Orleans Ospedale Regionale) e sostenuto da ANRS da diversi anni. Questa è la più grande coorte di “controllori post-trattamento” a lungo termine.
Comprende 30 pazienti che avevano ricevuto un trattamento precoce mantenuto per diversi anni. Dopo l’interruzione della terapia antiretrovirale, in alcuni casi sono in grado di controllare la viremia per un periodo superiore a 20 anni. VISCONTI fornisce quindi la prova del concetto di uno stato di remissione possibile e duraturo per i pazienti con infezione da HIV-1. Ha aperto la strada allo sviluppo di nuove terapie che mirano alla remissione dell’infezione, se non alla sua eradicazione. L’obiettivo è consentire alle persone affette da HIV-1 di interrompere durevolmente il trattamento antiretrovirale, mantenendo la viremia al livello più basso ed evitando il rischio di trasmissione del virus.
