L’HIV-1 continua a rappresentare una delle più gravi sfide per la salute globale, con oltre 40 milioni di persone che convivono con il virus in tutto il mondo. La sua persistenza silenziosa all’interno delle cellule immunitarie rappresenta il principale ostacolo all’eradicazione completa, permettendogli di eludere le terapie esistenti. Nonostante oltre quattro decenni di ricerca intensiva, l’AIDS rimane una malattia intrattabile, primariamente a causa dell’estrema variabilità genetica del virus a livello globale.
La sfida globale dell’HIV-1: persistenza e nuove strategie di cura
I ricercatori della Facoltà di Medicina LKS dell’Università di Hong Kong (HKUMed) hanno compiuto un passo significativo nella comprensione di questa persistenza virale. Hanno identificato un fattore di trascrizione genica specifico, denominato BRD9, come potenziale elemento chiave per svelare i meccanismi alla base della latenza dell’HIV-1.
Il Professor Chen Zhiwei, Professore Suen Chi-Sun in Scienze Cliniche, Professore Ordinario di Immunologia e Immunoterapia presso il Dipartimento di Microbiologia della Facoltà di Medicina Clinica dell’HKU Med e Direttore dell’Istituto per l’AIDS dell’HKU, ha spiegato come “la presenza persistente di virus latenti nelle cellule immunitarie rimane il principale ostacolo alla cura dell’AIDS. Anche con la terapia antiretrovirale (ART), molti individui infetti non riescono ancora a raggiungere una completa guarigione”.
Il Professor Chen Zhiwei ha proseguito, affermando che “attraverso lo screening di 280 composti epigenetici, abbiamo identificato, per la prima volta, la proteina BRD9 come un fattore chiave nella riattivazione dell’HIV-1 latente. BRD9 non solo regola l’espressione genica virale, ma compete anche con la proteina Tat, modulando la riattivazione virale.” Questa scoperta offre nuove speranze per la strategia “shock and kill”, un approccio terapeutico che mira a riattivare i serbatoi virali nascosti nelle cellule, rendendoli visibili al sistema immunitario o ai farmaci, per poi eliminarli.
Questo studio rivoluzionario ha inoltre rivelato che, se associato a un altro agente di inversione della latenza del virus (LRA), l’inibitore di BRD9 dimostra un significativo effetto sinergico nella riattivazione del serbatoio latente, suggerendo nuove e più efficaci combinazioni terapeutiche.
La sfida dei serbatoi virali nascosti
La scoperta del ruolo di BRD9 rappresenta un progresso significativo nella comprensione della latenza e apre nuove strade per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate. Come ha spiegato il Professor Chen, “Questi risultati approfondiscono la conoscenza scientifica della latenza e gettano le basi per nuovi approcci curativi e mirati, offrendo speranza ai milioni di persone che convivono con l’HIV in tutto il mondo”. La forte sinergia osservata tra gli inibitori di BRD9 e gli agenti di inversione della latenza (LRA) esistenti suggerisce percorsi promettenti per lo sviluppo di trattamenti combinati volti ad attivare ed eradicare efficacemente il virus latente.
Il principale ostacolo alla cura dell’HIV-1 è la persistenza del virus nei linfociti T CD4+ a memoria quiescente. Queste cellule infette rappresentano un serbatoio virale difficile da eliminare a causa del loro basso tasso di replicazione genica, della loro lunga vita media e della capacità di espansione clonale. Inoltre, le cellule infette latentemente mantengono una produzione virale a un livello talmente basso da consentire al virus di eludere il riconoscimento e la risposta immunitaria da parte dei linfociti T citotossici (CTL), dei macrofagi e di altri meccanismi di immunosorveglianza.
La strategia “shock and kill” mira a superare questa persistenza virale combinando l’azione di un agente di inversione della latenza (LRA) con la terapia antiretrovirale (ART). L’LRA ha il compito di riattivare l’HIV latente, spingendo le cellule infette a produrre il virus, il quale può poi essere “colpito” e distrutto dalla terapia antiretrovirale. Sebbene diversi LRA siano stati sviluppati per manipolare diverse vie epigenetiche e di segnalazione, finora nessuno è stato in grado di attivare completamente tutti i serbatoi virali latenti di HIV.
Studi clinici hanno purtroppo dimostrato che, nonostante l’efficacia della terapia antiretrovirale (ART), le persone che convivono con l’HIV (PLWH) continuano a ospitare serbatoi virali capaci di replicarsi. Per questo motivo, l’identificazione di fattori dell’ospite che controllano la latenza dell’HIV-1 e una comprensione approfondita dei loro percorsi a valle sono essenziali per sviluppare trattamenti “shock and kill” più efficaci e definitivi.
L’efficacia di I-BRD9 e la sinergia con BRD4
Per identificare potenziali bersagli farmacologici capaci di contrastare la latenza, il team di ricerca ha intrapreso uno screening approfondito. Hanno selezionato 280 candidati da una vasta libreria di composti epigenetici, valutandone la capacità di riattivare l’HIV-1 latente all’interno dei linfociti T infetti. Da questa rigorosa selezione, è emerso un inibitore selettivo di BRD9, denominato I-BRD9, che si è dimostrato un promettente candidato per l’inversione della latenza.
Il team ha dimostrato in modo convincente che I-BRD9 e il suo degradatore sono in grado di indurre una significativa riattivazione della latenza in vari modelli di cellule T infette. Questo include anche le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) isolate da individui con HIV (PLWH) sottoposti a terapia antiretrovirale (ART). Un aspetto particolarmente rilevante della ricerca è la scoperta di un forte effetto sinergico quando l’inibizione di BRD9 viene combinata con quella di BRD4 nel promuovere l’inversione della latenza.
BRD4 è un fattore già riconosciuto nel controllo della latenza dell’HIV-1, e il suo inibitore, JQ-1, è stato precedentemente identificato come un agente di inversione della latenza (LRA) dell’HIV-1. Questi risultati suggeriscono che l’inibizione di BRD9 può essere applicata in sinergia con altri LRA per ottenere un effetto migliorato nella riattivazione della latenza.
A livello meccanicistico, il team di ricerca ha scoperto che BRD9 compete direttamente con la proteina Tat dell’HIV-1 per il legame al promotore virale LTR. Questa regione del promotore è cruciale per l’inizio della trascrizione del gene e per la modulazione della sua latenza. Inoltre, grazie all’integrazione di tecniche avanzate come il sequenziamento del DNA CUT&RUN e la trascrittomica, i ricercatori hanno individuato bersagli cellulari a valle di BRD9, tra cui ATAD2 e MTHFD2, che influenzano anch’essi la latenza.
Complessivamente, le scoperte di questo studio non solo migliorano la comprensione dei complessi meccanismi regolatori della latenza dell’HIV-1, ma contribuiscono anche in modo significativo allo sviluppo di future strategie terapeutiche essenziali per la cura definitiva delle persone con infezione da HIV.
Lo studio è stato pubblicato sul Proceedings of the National Academy of Sciences.
