Alcuni dei pazienti in gravidanza dell’ostetrica Cynthia Gyamfi-Bannerman erano tra i malati di Covid durante la pandemia a New York. Gli ospedali hanno iniziato a riempirsi. È stato un periodo terrificante. All’inizio si sapeva poco del virus chiamato SARS-CoV-2, tanto meno di come potesse influenzare una gravidanza, quindi i medici hanno dovuto fare scelte difficili.
Gyamfi-Bannerman ricorda che i medici hanno cominciato a somministrare il farmaco antivirale remdesivir a pazienti in gravidanza con COVID-19, ad esempio, anche se il farmaco non era stato testato durante la gravidanza.
“Il nostro obiettivo è aiutare la mamma”, dice. “Se avessimo qualcosa che potrebbe salvarle la vita, o potrebbe morire, stavamo solo usando al 100% tutti quei farmaci”.
Queste decisioni di vita o di morte erano molto familiari agli ostetrici anche prima della pandemia. Le donne in gravidanza sono state a lungo escluse dalla maggior parte dei test antidroga per evitare rischi per il feto. Di conseguenza, ci sono pochi dati sul fatto che molti farmaci siano sicuri da assumere durante la gravidanza. Ciò significa scelte difficili per circa l’80% delle donne che assumeranno almeno un farmaco durante la gravidanza.
Alcuni hanno condizioni gravi che possono essere pericolose sia per la madre che per il feto se non trattate, come l’ipertensione o il diabete. “Le donne incinte sono essenzialmente come tutte le altre”, dice Gyamfi-Bannerman. Hanno le stesse condizioni di base, richiedono gli stessi farmaci. In uno studio del 2013, le prime 20 prescrizioni assunte durante il primo trimestre includevano antibiotici, farmaci per l’asma e allergie, metformina per il diabete e antidepressivi.
Tuttavia, anche per i farmaci comuni, l’unico consiglio disponibile in caso di gravidanza è “parla con il tuo medico”. Senza dati, nemmeno i medici hanno le risposte. Ciò che è frustrante per molti medici e ricercatori è che questa mancanza di informazioni è dovuta alla progettazione.
Anche le fasi successive della maggior parte degli studi clinici, che testano la sicurezza e l’efficacia di un nuovo farmaco nelle persone, escludono specificamente le persone in gravidanza per evitare rischi per il feto. Ma sulla scia di una pandemia che ha danneggiato in modo sproporzionato la popolazione incinta, i ricercatori si chiedono più che mai se questo sia l’approccio migliore.
In genere, i ricercatori devono giustificare l’esclusione di determinati gruppi, come gli anziani, dagli studi clinici in cui potrebbero trarne vantaggio. “Non devi mai giustificare il motivo per cui stai escludendo le persone in gravidanza”, afferma Gyamfi-Bannerman, che ora dirige il dipartimento di ostetricia, ginecologia e scienze riproduttive presso l’Università della California, a San Diego. “Puoi semplicemente andare avanti ed escluderli.”
“L’esclusione delle persone incinte negli studi clinici è un enorme problema storico”, afferma, “ed è venuto davvero alla luce con COVID”.
Gravidanza in crisi
Teresa Mathews aveva 43 anni quando ha scoperto di essere incinta nel giugno 2020, proprio mentre la pandemia dilaniava gli Stati Uniti. “Ero davvero preoccupata”, dice. Oltre alla sua età come fattore di rischio, Mathews ha il tratto falciforme, il che significa che porta una copia del gene difettosa che la rende incline all’anemia e alla mancanza di respiro.
Il COVID-19 provoca anche mancanza di respiro, quindi Mathews temeva che il suo bambino non ancora nato potesse morire di fame di ossigeno se avesse preso il virus. Inoltre, il bambino sarebbe stato il suo primo. “Non voglio dirlo in modo melodrammatico, ma era la mia ultima possibilità di avere un bambino, giusto? Quindi non volevo davvero correre rischi”. È andata in blocco completo per il resto della sua gravidanza.
Per una buona ragione. Uno studio durante il primo anno della pandemia in Inghilterra ha rilevato che le donne incinte che hanno contratto il virus avevano circa il doppio delle probabilità di avere un parto morto o un parto prematuro. E i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, hanno riferito nel novembre 2020 che le donne in gravidanza hanno circa tre volte più probabilità delle altre donne di finire in terapia intensiva con COVID-19 e il 70% in più di probabilità di morire a causa dell’infezione.
Quindi, quando è iniziata la corsa per un vaccino, molti medici e funzionari speravano che i vaccini sarebbero stati testati sulle donne in gravidanza e avrebbero dimostrato di essere sicuri. Ci sono stati segnali promettenti: la Food and Drug Administration statunitense ha incoraggiato gli sviluppatori di vaccini a includere le donne in gravidanza nelle loro sperimentazioni.
Un ampio corpus di ricerche precedenti ha suggerito che i rischi sarebbero bassi per i vaccini come quelli per COVID-19, che non contengono virus vivi. Ma alla fine i tre vaccini che la FDA ha autorizzato per l’uso negli Stati Uniti, da Pfizer/BioNTech, Moderna e Johnson & Johnson, hanno escluso le persone in gravidanza dai loro studi clinici iniziali.
Dopo che il suo vaccino è stato autorizzato per l’uso di emergenza nel dicembre 2020, Pfizer ha iniziato a arruolare donne incinte per una sperimentazione clinica, ma l’ha annullata quando i funzionari federali hanno raccomandato a tutte le donne incinte di vaccinarsi. L’azienda ha citato le difficoltà nell’arruolare un numero sufficiente di donne per lo studio, nonché considerazioni etiche nel somministrare un placebo alle persone in gravidanza una volta raccomandato il vaccino.
Quando le persone in gravidanza sono state escluse dalle sperimentazioni sui vaccini, i medici sapevano che sarebbe stato difficile convincere le pazienti in gravidanza a prendere un vaccino che non era stato testato durante la gravidanza.
Mathews dice che sarebbe stata disposta a farsi vaccinare durante la gravidanza se ci fossero stati dati a sostegno della decisione. Ma la scelta è stata fatta per lei. Sua figlia, Eulalia, è nata sana nel febbraio 2021, poco prima che i vaccini diventassero disponibili per tutti gli adulti nella città natale di Mathews, Knoxville, nel Tennessee. A quel punto, non c’erano ancora indicazioni chiare sull’opportunità di vaccinarsi durante la gravidanza o l’allattamento.
I funzionari del National Institutes of Health di Bethesda, nel Maryland, erano preoccupati per quella mancanza di direzione. Diana Bianchi, direttrice dell’Istituto nazionale per la salute dei bambini e lo sviluppo umano, ha chiesto ulteriori ricerche sul vaccino COVID-19 nella popolazione incinta in un commento del febbraio 2021 su JAMA. Ha scritto: “Le persone in gravidanza e i loro medici devono prendere decisioni in tempo reale sulla base di prove scientifiche scarse o assenti”.
Nel frattempo, i social media e i siti web sulla gravidanza hanno riempito il vuoto con teorie del complotto e storie spaventose sui vaccini che causano infertilità o aborti spontanei. Allarmato, l’American College of Obstetricians and Gynecologists lo scorso ottobre ha avvertito che “la diffusione della disinformazione e della sfiducia nei medici e nella scienza sta contribuendo a tassi di vaccinazione incredibilmente bassi tra le persone in gravidanza”.
In effetti, il mese prima il CDC aveva emesso un avviso sanitario urgente avvertendo che solo il 31% delle persone in gravidanza era completamente vaccinato, rispetto a circa il 56% della popolazione generale.
“Ogni settimana, guardo il numero di persone incinte che sono morte a causa del COVID. In questo momento, la statistica più recente è di 257 morti”, ha detto Bianchi a gennaio. “Lo guardo e dico che era una statistica prevenibile”.
Dopo che i vaccini hanno ricevuto l’autorizzazione all’uso di emergenza, il CDC ha analizzato i risultati di quasi 2.500 donne incinte vaccinate e non ha riscontrato problemi di sicurezza relativi alla gravidanza. L’agenzia ha raccomandato la vaccinazione a chiunque sia incinta, in allattamento o stia pensando di rimanere incinta. Ma quella raccomandazione è arrivata più di sei mesi dopo che il primo vaccino è diventato disponibile.
Da allora, i vaccini si sono dimostrati molto efficaci anche in gravidanza. Più del 98 percento dei ricoveri in terapia intensiva COVID-19 in un gruppo di oltre 130.000 donne incinte in Scozia non erano vaccinati, hanno riferito i ricercatori a gennaio su Nature Medicine. E tutti i bambini che sono morti avevano mamme non vaccinate.
“La storia del COVID è l’ennesimo ammonimento”, afferma Anne Lyerly, bioeticista dell’Università della Carolina del Nord a Chapel Hill che ha studiato ostetrica e ginecologa. “Ha messo in evidenza ciò che dobbiamo affrontare”. I ricercatori hanno il dovere etico, dice, non solo di proteggere i feti dai potenziali rischi della ricerca, ma anche di garantire che “i farmaci che vengono immessi sul mercato siano sicuri ed efficaci per tutte le persone che li assumeranno”.
Buone intenzioni
Sempre di più, gli scienziati mettono in discussione ciò che Gyamfi-Bannerman chiama una tendenza “a scatti” per escludere le persone in gravidanza dagli studi clinici. Nel 2009, Lyerly e colleghi hanno formato la Second Wave Initiative per promuovere modi etici per includere le donne in gravidanza nella ricerca. Man mano che le loro idee si sono diffuse, più ricercatori, per lo più donne, hanno tenuto conferenze e guidato la ricerca.
Collettivamente, stanno respingendo la cultura prevalente “secondo cui le persone incinte devono essere protette dalla ricerca invece di essere protette attraverso la ricerca”, afferma Bianchi. “Siamo arrivati qui con buone intenzioni”, afferma Brookie Best, farmacologa clinica dell’UC San Diego che studia l’uso di farmaci tra le persone in gravidanza. “Ci sono state alcune terribili, terribili tragedie di persone incinte che assumevano una droga e hanno avuto esiti negativi”.
Il più famoso di questi era il talidomide. A partire dalla fine degli anni ’50, il farmaco è stato prescritto per la nausea mattutina, ma non era mai stato testato su persone in gravidanza. All’inizio degli anni ’60, divenne chiaro che causava difetti alla nascita inclusi arti mancanti o malformati. In seguito, le compagnie farmaceutiche erano riluttanti ad assumersi il rischio, o la responsabilità legale, di potenziali difetti alla nascita.
Mentre la FDA ha emanato nuove regole di sicurezza in risposta al disastro del talidomide, l’agenzia non ha richiesto test durante la gravidanza prima che i farmaci andassero sul mercato. Nel 1977, la FDA ha raccomandato l’esclusione di tutte le donne in età fertile dalle prime due fasi degli studi clinici.
Quando il Congresso degli Stati Uniti ha approvato un disegno di legge nel 1993 che richiedeva che le donne e le minoranze fossero incluse nella ricerca clinica, il requisito non si estendeva alle donne in gravidanza. Alcuni scienziati vedono ancora molte buone ragioni per non includere le donne in gravidanza negli studi clinici.
Ad esempio, l’epidemiologa della riproduzione Shanna Swan ha visto manifestarsi effetti sulla salute inaspettati molto tempo dopo che le sostanze erano state ritenute sicure. Con questo in mente, Swan, della Icahn School of Medicine del Mount Sinai a New York City, afferma che gli studi osservazionali che seguono le donne e i loro bambini dopo l’approvazione di un farmaco rimangono l’approccio migliore. Questi studi sono “costosi e molto lenti”, ammette, ma più sicuri.
Per decenni, quel livello di precauzione si è esteso essenzialmente a tutti i farmaci. Di conseguenza, gli effetti riproduttivi di un medicinale di solito non vengono scoperti fino a molto tempo dopo che un farmaco è entrato nel mercato. Anche allora, tale ricerca non è richiesta per la maggior parte dei nuovi farmaci, quindi medici e ricercatori devono prendere l’iniziativa.
In genere, ciò avviene attraverso i registri di gravidanza, che arruolano volontari in gravidanza che stanno assumendo un particolare farmaco e li seguono durante la gravidanza o oltre. Ma i registri volontari lasciano enormi lacune nei dati. Una revisione del 2011 di 172 farmaci approvati dalla FDA nel decennio precedente ha rilevato che il rischio di danni allo sviluppo fetale era “indeterminato” per il 98% di loro e per il 73% non c’erano dati sulla sicurezza durante la gravidanza.
Ciò non significa che tutte quelle droghe siano pericolose. Relativamente pochi farmaci causano gravi difetti alla nascita e molti di questi rientrano in classi note. Ad esempio, gli ACE-inibitori usati per controllare la pressione sanguigna sono stati collegati a una serie di problemi, inclusi problemi renali e cardiovascolari nei bambini, se assunti durante la gravidanza. Ma il potenziale per effetti più sottili e a lungo termine è stato più difficile da svelare.
Ad esempio, diversi studi negli anni 2010 hanno riportato legami tra le madri che assumevano antidepressivi durante la gravidanza e i loro figli che avevano problemi di sviluppo come il disturbo da deficit di attenzione/iperattività e il disturbo dello spettro autistico. Alcune mamme hanno avuto paura di curare la propria depressione.
Ma nel 2017, gli studi sui fratelli non hanno riscontrato differenze in queste condizioni tra i bambini che erano stati esposti agli antidepressivi nel grembo materno e quelli che non lo erano. Più probabilmente, il problema era la depressione che stava vivendo la mamma, suggerivano gli studi, non i farmaci.
Nessun requisito legale
Il modo in cui il contenuto dell’armadietto dei medicinali di una donna incinta potrebbe influenzare il suo bambino dipende da una serie di fattori, incluso il modo in cui il farmaco agisce e se attraversa la placenta. Il modo principale per valutare se un farmaco può danneggiare un feto è attraverso studi su animali chiamati tossicologia dello sviluppo e della riproduzione, o studi DART. Ma le aziende farmaceutiche spesso non iniziano questi studi finché non hanno già avviato le sperimentazioni cliniche.
Questo crea un catch-22 (Se descrivi una situazione come un Catch-22, intendi che è una situazione impossibile perché non puoi fare una cosa finché non ne fai un’altra, ma non puoi fare la seconda cosa finché non fai la prima cosa), perché gli studi clinici non possono includere le persone in gravidanza fino a quando gli studi DART non suggeriscono che è sicuro farlo.
Ecco perché Lyerly e altri che spingono per il cambiamento affermano che le aziende farmaceutiche dovrebbero iniziare a fare questi studi prima, prima che inizino gli studi clinici. Nel 2018, la FDA ha pubblicato una bozza di guida per aiutare l’industria farmaceutica a decidere come e quando includere le persone in gravidanza negli studi clinici. Quella guida è un primo passo incoraggiante, dice Lyerly, ma non ha cambiato nessuna delle rigide regole su quando le persone incinte potrebbero essere incluse nella ricerca.
Inoltre, è tutto completamente volontario, afferma Leyla Sahin, vicedirettore ad interim per la sicurezza nella Divisione di salute pediatrica e materna della FDA. “Consigliamo l’industria. Diciamo loro che consigliamo di includere le donne in gravidanza negli studi clinici”, afferma Sahin. “Ma non c’è realmente nessun requisito.”
In effetti, la FDA non ha nemmeno l’autorità legale per creare un requisito. In questo senso, dice Sahin, “siamo dove era la pediatria 20 anni fa”. Fino a quando il Congresso non ha approvato il Pediatric Research Equity Act del 2003, i bambini sono stati regolarmente esclusi dagli studi clinici proprio come lo sono ora le donne incinte. La legge pediatrica richiedeva alle aziende farmaceutiche di raccogliere dati sulla sicurezza e l’efficacia dei farmaci nei bambini e di fornire alla FDA un piano appropriato per gli studi pediatrici.
Il Congresso potrebbe approvare una legge simile per la gravidanza. E nel 2020, una task force governativa ha raccomandato esattamente questo al Dipartimento della salute e dei servizi umani, che sovrintende alla FDA. Ma “è quasi come se fosse entrato in questo buco nero”, dice Sahin. “Non abbiamo avuto notizie da HHS. Non abbiamo sentito il Congresso”.
Stoccaggio dell’armadietto dei medicinali
Fino a quando gli studi clinici durante la gravidanza non diventeranno più di routine, le persone in gravidanza devono affrontare una scelta insostenibile: assumere un farmaco senza conoscerne la sicurezza o lasciare le loro condizioni mediche non trattate.
Caso in questione: un gruppo di 91 medici e scienziati ha pubblicato una dichiarazione di consenso nel settembre 2021 su Nature Reviews Endocrinology avvertendo che il paracetamolo, il farmaco più comunemente usato durante la gravidanza, può danneggiare lo sviluppo fetale. La ricerca suggerisce che il farmaco interrompe gli ormoni, con effetti che vanno dai testicoli ritenuti nei neonati maschi a un aumentato rischio di ADHD e disturbo dello spettro autistico nei ragazzi e nelle ragazze.
Ma come spesso accade con i farmaci e la gravidanza, non c’è esattamente un consenso tra i medici su cosa dovrebbero fare le persone in gravidanza. In risposta al nuovo documento, l’American College of Obstetricians and Gynecologists ha rilasciato una dichiarazione affermando che le prove non erano abbastanza forti da suggerire che i medici dovrebbero cambiare la loro pratica standard, ovvero raccomandare l’assunzione del paracetamolo secondo necessità e con moderazione.
Il paracetamolo è un ingrediente attivo in più di 600 farmaci, incluso il Tylenol, e si stima che sia utilizzato fino al 65% delle persone in gravidanza negli Stati Uniti. È stato a lungo il farmaco antidolorifico e antifebbrile preferito durante la gravidanza perché la FDA sconsiglia i farmaci antinfiammatori noti come FANS, come l’ibuprofene e l’aspirina, nella seconda metà della gravidanza.
Questi farmaci sono stati collegati a rari problemi renali fetali e bassi livelli di liquido amniotico. Mentre era all’Università di Copenaghen, il farmacologo clinico David Kristensen ha iniziato a studiare gli effetti del paracetamolo sullo sviluppo fetale dopo aver notato che il farmaco è strutturalmente simile alle sostanze chimiche che interrompono gli ormoni.
Nel 2011, lui e colleghi hanno pubblicato studi su animali e umani che collegano l’uso del paracetamolo durante la gravidanza con effetti preoccupanti nei bambini, compresi i testicoli ritenuti. “Le mie orecchie si sono drizzate quando l’ho sentito”, dice Swan, l’epidemiologo riproduttivo del Monte Sinai e coautore della revisione del paracetamolo del 2021.
Aveva visto effetti simili con l’esposizione materna agli ftalati, sostanze chimiche utilizzate nella plastica che sono note per alterare l’attività degli ormoni necessari per regolare lo sviluppo fetale. Lei e colleghi hanno sondato 25 anni di studi sul paracetamolo. Il gruppo ha scoperto che cinque su 11 studi pertinenti hanno collegato l’uso prenatale del paracetamolo alle anomalie del tratto urogenitale e riproduttivo nei bambini.
26 su 29 studi epidemiologici hanno collegato l’esposizione fetale al paracetamolo con problemi di sviluppo neurologico e comportamentale. La forza di questi legami variava, ma era “generalmente modesta”, hanno scritto gli autori.
“Stiamo esaminando effetti sottili qui”, afferma Swan, “ma ciò non significa che non siano importanti”. Con un uso così diffuso, “ci sono buone probabilità che un discreto numero di discendenti venga colpito”. Sebbene Swan sia diffidente nel testare nuovi farmaci nelle donne in gravidanza, vorrebbe vedere una migliore ricerca sui farmaci durante la gravidanza. “C’è un’intera gamma di opzioni a parte lo studio sull’uomo”, dice.
Per cominciare, dice Swan, gli scienziati hanno bisogno di dati migliori su quali farmaci stanno assumendo le donne in gravidanza e quanto. Ciò significa che più studi dovrebbero chiedere alle donne di tenere registri giornalieri di ogni pillola che assumono.
I ricercatori possono anche fare più studi sugli effetti riproduttivi dei farmaci negli animali, osserva, e persino trapiantare tessuti umani come cervello, fegato o gonadi negli animali per imparare come rispondono ai farmaci.
Non la stessa vulnerabilità
Il cambiamento culturale intorno alla ricerca sulla gravidanza potrebbe prendere slancio. La ricerca finanziata dal governo è un’area chiave per il cambiamento. Nel 2016, il 21st Century Cures Act ha istituito una task force interagenzia sulla ricerca specifica per le donne in gravidanza e in allattamento. Comprendeva funzionari di NIH, CDC e FDA, nonché società mediche e industria.
Una delle raccomandazioni della task force è stata adottata nel 2018: rimuovere le donne incinte come gruppo “vulnerabile” in un regolamento federale chiamato Common Rule, che regola la ricerca finanziata dal governo federale. Le donne incinte erano state elencate insieme a bambini, detenuti e persone con disabilità intellettiva come vulnerabili e quindi richiedevano protezioni speciali se incluse nella ricerca.
A differenza degli altri gruppi in quell’elenco, le persone in gravidanza “non hanno una ridotta capacità di fornire il consenso informato”, afferma Lyerly, il bioeticista dell’Università della Carolina del Nord. Quella modifica della regola da sola potrebbe aiutare a “cambiare la cultura della ricerca”.
Nel frattempo, i ricercatori stanno portando avanti gli studi su molti farmaci usati durante la gravidanza. I farmaci per l’HIV sono tra i più studiati, afferma Best of UC San Diego, in parte perché il virus può passare dalle donne in gravidanza ai loro feti. “Quindi, fin dall’inizio, tutti sapevano che dovevamo curare queste pazienti incinte con i farmaci”, dice. Eppure i dati sui farmaci per l’HIV durante la gravidanza sono rimasti indietro di 12 anni dopo l’approvazione della FDA.
Molte donne in gravidanza sembrano essere disposte a partecipare alla ricerca. Più di 18.000 persone in gravidanza si erano iscritte nel registro delle gravidanze del vaccino COVID-19 a marzo e ogni anno molte volontarie per altri registri delle gravidanze. Gyamfi-Bannerman afferma che nella sua esperienza, molte pazienti in gravidanza sono disposte a fare volontariato, anche per farmaci sperimentali, se c’è il potenziale per trarre beneficio dal farmaco e saranno monitorate da vicino.
Alla Columbia University, ha aiutato a guidare una rete di studi clinici chiamata Maternal Fetal Medicine Units Network che studia specificamente le complicanze durante la gravidanza. “È un ambiente molto sicuro e protettivo”, afferma.
Per quanto riguarda i prossimi passi, alcune modifiche alle politiche potrebbero fare una grande differenza, afferma Best, come “far portare a termine quegli studi preclinici prima e consentire alle persone che rimangono incinte accidentalmente mentre partecipano a una sperimentazione clinica di scegliere se rimanere o meno.”
In questo momento, “se rimani incinta, sei fuori. Boom, ecco fatto”, dice. “Ma erano già esposti al rischio e ora non ne stanno ottenendo il vantaggio. E quindi non pensiamo che sia effettivamente etico”.
Talidomide è stata prescritta alle donne in gravidanza per curare la nausea mattutina, senza essere mai stata testata nelle donne in gravidanza. “Abbiamo appreso la lezione sbagliata dalla talidomide”, dice Lyerly. “La prima lezione di talidomide è che dovremmo fare ricerca, non che non dovremmo.”