Il glucagone, un ormone noto per promuovere la produzione di zucchero nel sangue nel fegato, sembra svolgere un ruolo chiave nel mantenimento della salute dei reni. Quando i ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center hanno rimosso i recettori per questo ormone dai reni dei topi, gli animali hanno sviluppato sintomi simili alla malattia renale cronica (CKD).
I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Cell Metabolism
Nuove informazioni sulle funzioni fisiologiche del glucagone
I nuovi gettano nuova luce sulle funzioni fisiologiche del glucagone e forniscono nuove informazioni sulla CKD, una malattia che colpisce centinaia di milioni di persone in tutto il mondo, secondo l’Istituto Nazionale del diabete e delle malattie digestive e renali.
“Il nostro studio definisce importanti effetti protettivi del glucagone per la salute dei reni e il normale benessere metabolico sistemico dell’intero organismo”, ha affermato il leader dello studio Philipp Scherer, Ph.D., professore di medicina interna e biologia cellulare e direttore del Touchstone Center for Ricerca sul diabete.
Nel secolo scorso, i ricercatori hanno scoperto che le cellule del pancreas producono glucagone quando lo zucchero nel sangue, o glucosio, scende al di sotto di una certa soglia. Questo ormone migra attraverso il flusso sanguigno verso i recettori sulla superficie delle cellule del fegato, spingendo il fegato a produrre glucosio che alimenta le cellule in tutto il corpo.
Ricerche più recenti hanno dimostrato che anche i reni contengono recettori del glucagone, ma oltre a stimolare la produzione di una quantità minore di glucosio, il loro ruolo non è chiaro, ha spiegato il dottor Scherer.
Per comprendere meglio la funzione di questi recettori del glucagone a livello renale, il dottor Scherer e i suoi colleghi hanno utilizzato tecniche genetiche per eliminare i recettori nei topi e li hanno confrontati con topi senza manipolazioni genetiche e altri con recettori del glucagone eliminati nel fegato.
A differenza degli altri due gruppi, i topi a cui erano stati rimossi i recettori del glucagone nei reni mostravano una serie di patologie che affliggevano questo organo. Questi includevano infiammazione, cicatrici e depositi lipidici in eccesso simili a quelli osservati nella malattia del fegato grasso , nonché ipertensione e danni associati ai reni, alterazioni nell’attività dei geni che producono energia e segni di elevato stress ossidativo.
I topi senza recettori del glucagone a livello renale presentavano anche una serie di deficit derivanti da disfunzioni renali che colpivano tutto il corpo, come una disregolazione dell’azoto, problemi nel mantenimento dell’equilibrio idrico ed elettrolitico e problemi cardiaci.
Questi problemi imitano in gran parte quelli dei pazienti con insufficienza renale cronica, ha osservato May-Yun Wang, Ph.D., assistente professore di medicina interna e primo autore dello studio. Gli studi hanno dimostrato che gli individui affetti da insufficienza renale cronica hanno meno recettori del glucagone nei reni, anche se non è chiaro cosa si sia verificato per primo: una patologia renale che ha ridotto il numero dei recettori o una patologia derivante da una quantità insufficiente di recettori. Questa domanda è un argomento per la ricerca futura, ha detto il dottor Wang.
Nel frattempo, ha aggiunto, i nuovi farmaci in fase avanzata di sperimentazione clinica per il trattamento dell’obesità e del diabete stanno incorporando il glucagone , una strategia che aiuta nella perdita di peso e che potrebbe inaspettatamente portare benefici anche ai pazienti con insufficienza renale cronica.
“Questi farmaci stanno già mostrando miglioramenti per la salute dei reni negli studi clinici , e i nostri risultati forniscono una spiegazione del perché”, ha detto il dottor Scherer.
L’ormone glucagone può essere un campanello d’allarme per il diabete
Fino a un danese su quattro ha un malsano accumulo di grasso nel fegato, noto anche come fegato grasso. Il fegato grasso è raramente la causa dei sintomi di per sé, ma le persone con fegato grasso hanno un rischio maggiore di sviluppare il diabete. Finora però non si sa esattamente quale sia il collegamento tra le due malattie.
Uno studio della Facoltà di Scienze Mediche e della Salute dell’Università di Copenaghen mostra che le persone con fegato grasso hanno una ridotta sensibilità al glucagone che aumenta la secrezione di glucagone e porta ad un aumento della quantità di glucagone nel sangue. Lo stesso si osserva nei pazienti con diabete di tipo 2 , la stragrande maggioranza dei quali presenta un aumento del grasso nel fegato.
“La ridotta sensibilità al glucagone significa che la secrezione di glucagone viene aumentata attraverso un cosiddetto sistema di feedback tra fegato e pancreas. Un livello elevato di glucagone non è desiderabile poiché aumenta la produzione di zucchero nel fegato e crea quindi un livello elevato di zucchero nel sangue “, afferma Nicolai J. Wewer Albrechtsen, professore assistente presso il Centro Novo Nordisk per la ricerca sulle proteine e residente presso il Dipartimento di biochimica clinica, Rigshospitalet.
Con lo studio, i ricercatori stanno introducendo un concetto completamente nuovo nel campo del diabete: la resistenza al glucagone. Ritengono che il concetto sia così fondamentale per la comprensione del diabete che non dovrebbe essere limitato ai laboratori e agli ambienti di ricerca.
“La resistenza al glucagone è un concetto biologico completamente nuovo che includeremo nel futuro insegnamento degli studenti di medicina, proprio come facciamo oggi con la resistenza all’insulina”, afferma Nicolai J. Wewer Albrechtsen.
La ridotta sensibilità al glucagone può aiutare a spiegare la connessione tra fegato grasso e diabete di tipo 2. E con le nuove conoscenze arrivano nuove opportunità. Se riesci a rilevare una diminuzione della sensibilità al glucagone, puoi iniziare il trattamento prima. In questo modo è possibile impedire che il livello di glucagone e quindi lo zucchero nel sangue aumentino a dismisura.
“Il nostro studio punta a un nuovo biomarcatore (l’indice glucagone-alanina) che potrebbe essere utile per identificare le persone con ridotta sensibilità al glucagone. Se riusciamo a rilevare la resistenza al glucagone da un esame del sangue, possiamo iniziare il trattamento precocemente e quindi prevenire lo sviluppo del tipo 2 diabete”, afferma il Ph.D. studente presso il Centro della Fondazione Novo Nordisk per la ricerca sulle proteine e il Dipartimento di scienze biomediche, Marie Winther-Sørensen.
Il trattamento consiste principalmente nella perdita di peso, che limiterà la quantità di grasso nel fegato , ma può anche includere farmaci che agiscono e inibiscono l’ormone glucagone.
“Sappiamo che l’ industria farmaceutica ha appena iniziato a utilizzare il nostro marcatore per la sensibilità al glucagone in studi in cui vengono testati nuovi trattamenti. Il nostro studio ha il potenziale per dimostrare la resistenza al glucagone nel fegato grasso sulla base di un semplice esame del sangue, e ora dobbiamo indagare su questo aspetto un cosiddetto esperimento della lotteria”, afferma Marie Winther-Sørensen.
Diabete di tipo 2: troppo glucagone quando le cellule α diventano resistenti all’insulina
I pazienti con diabete di tipo 2 secernono non solo troppo poca insulina ma anche troppo glucagone, il che contribuisce a uno scarso controllo della glicemia. Un nuovo studio dell’Università di Uppsala suggerisce che ciò è dovuto al fatto che le cellule α che secernono glucagone sono diventate resistenti all’insulina.
Negli individui sani, l’insulina segnala al corpo di assorbire il glucosio , riducendo così lo zucchero nel sangue e fornendo energia ai tessuti. Nei pazienti con diabete di tipo 2 questo meccanismo fallisce, perché i tessuti che assorbono il glucosio diventano resistenti all’insulina e perché una quantità insufficiente di ormone viene rilasciata nel sangue. Ciò porta a livelli elevati di glucosio nel sangue e complicazioni a lungo termine che spesso diventano invalidanti o addirittura pericolose per la vita.
Spesso i diabetici di tipo 2 hanno anche livelli elevati di glucagone, un altro ormone rilasciato dal pancreas. Il glucagone contrasta gli effetti dell’insulina istruendo il fegato a rilasciare il glucosio immagazzinato nel sangue. Dopo un pasto, il rilascio di glucagone viene normalmente bloccato per impedire un’eccessiva produzione di glucosio da parte del fegato. Quando questo fallisce nei pazienti diabetici , troppo glucagone contribuisce ad un circolo vizioso che esacerba i già elevati livelli di zucchero nel sangue dei diabetici.
Nonostante questa funzione vitale del glucagone, si sa relativamente poco su come viene regolato il suo rilascio. Utilizzando tecniche microscopiche avanzate, un team guidato da Omar Hmeadi nel gruppo di ricerca di Sebastian Barg presso l’Università di Uppsala ora aggiunge informazioni su come le cellule α che producono glucagone sono controllate dal glucosio.
Come previsto, gli esperimenti hanno dimostrato che il glucagone viene secreto durante i periodi di basso livello di glucosio, mentre alti livelli di zucchero ne bloccano efficacemente il rilascio. Tuttavia, nelle cellule α dei diabetici di tipo 2 questa regolazione era disturbata e gli alti livelli di glucosio non bloccavano più il rilascio di glucagone.
Per scoprire perché, Hmeadi e colleghi hanno isolato le cellule α e le hanno separate dal loro contesto tissutale nel pancreas. Sorprendentemente, le cellule ora si comportavano in modo “diabetico” e continuavano a secernere g. anche quando il glucosio era elevato.
Il motivo, spiega Hmeadi, è che le cellule α sono normalmente bloccate dall’insulina e da altri ormoni che vengono rilasciati dalle cellule vicine in caso di livelli elevati di glucosio nel sangue. Quando le cellule sono separate le une dalle altre, questa comunicazione cellula-cellula viene persa e la secrezione di g. continua anche quando non dovrebbe.
Perché le cellule α isolate si comportano come se fossero diabetiche? Si scopre che le cellule α nel diabete di tipo 2 diventano resistenti all’insulina, proprio come il fegato, il grasso e i muscoli. Il risultato è che il rilascio di g. non è più inibito durante l’aumento della glicemia durante i pasti , e questo porta a livelli elevati dell’ormone nel diabete di tipo 2.
I ricercatori sperano che i risultati contribuiscano a una migliore comprensione del diabete umano di tipo 2 e guidino lo sviluppo di migliori strategie di trattamento.
Informazioni sul ruolo del glucagone nella cardiopatia diabetica
Uno studio dell’UT Southwestern rivela l’importanza dell’ormone g. per lo sviluppo della resistenza all’insulina e della disfunzione cardiaca durante il diabete di tipo 2, presentando opportunità per sviluppare nuove terapie per le malattie diabetiche del muscolo cardiaco.
Questi risultati, del Touchstone Center for Diabetes Research, potrebbero far progredire la comprensione di come i farmaci per il diabete apportano benefici alla funzione cardiaca, soprattutto considerando che le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nei diabetici.
“Questa indagine ha scoperto che l’inibizione dell’azione del g. ha potenti effetti antidiabetici. Questo trattamento riduce i potenti effetti negativi che i grassi hanno sui tessuti”, ha affermato il dottor Philipp Scherer, direttore del Touchstone Center e professore di medicina interna e biologia cellulare all’UT. Southwestern, che quest’anno festeggia il suo 75° anniversario.
Lo studio, pubblicato su Cell Reports , si basa su decenni di scoperte presso il Touchstone Center, diretto inizialmente dal dottor Roger Unger, professore di medicina interna e titolare della Touchstone/West Distinguished Chair in Diabetes Research.
“Il lavoro del dottor Unger ha stabilito un ruolo importante del g. come forza trainante dell’iperglicemia, o eccesso di glucosio nel sangue, durante l’insorgenza del diabete. I nostri studi suggeriscono che il g. contribuisce anche alla disfunzione cardiaca alterando l’utilizzo dei lipidi nel cuore,” ha affermato il dottor William Holland, ex professore assistente di medicina interna che ha completato e pubblicato il lavoro mentre era membro del Touchstone Center.
“Bloccando l’azione del g. [nei topi], abbiamo rivelato effetti inaspettati del glucagone, in particolare sull’assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico e cardiaco.”
Il dottor Unger per primo identificò il g. come un ormone pancreatico che aumenta i livelli di zucchero nel sangue, avendo l’effetto opposto dell’insulina. Per questa scoperta ha ricevuto il Rolf Luft Award 2014 dal Karolinska Institutet. Membro della facoltà dell’UTSW dal 1956 e direttore del Touchstone Center dal 1986 al 2007, il dottor Unger ha sviluppato un test a metà degli anni ’50 per misurare le concentrazioni di g.
I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno stimato che circa 30,3 milioni di persone – ovvero il 9,4% della popolazione statunitense – avevano il diabete nell’ultimo anno segnalato, il 2015. Ciò includeva 7,2 milioni di casi adulti non diagnosticati o non segnalati. Nello stesso anno, il diabete è stata la settima causa di morte negli Stati Uniti, con oltre 79.500 decessi.
L’ultima indagine ha affrontato un enigma nel campo della ricerca sul diabete. Gli agonisti contenenti g. sono stati studiati come trattamento del diabete in modelli animali, poiché migliorano la perdita di peso. Allo stesso modo, la perdita di peso si vede anche bloccando l’azione del g. Lo studio dell’UTSW sui topi suggerisce che questa discrepanza può essere mediata dall’accesso al cervello. Il farmaco oggetto dello studio consente comunque ad alti livelli di g. di raggiungere il cervello, il che diminuisce l’appetito e l’aumento di peso.
Utilizzando modelli di topi diabetici di tipo 2, i ricercatori hanno studiato gli effetti metabolici del farmaco REMD 2.59, un anticorpo umano e un antagonista competitivo del recettore del g.
L’anticorpo ha migliorato i livelli di glucosio nel sangue e ha potenziato l’azione dell’insulina nel fegato e nel muscolo scheletrico. Inoltre, i topi non diabetici con problemi cardiaci specifici hanno mostrato miglioramenti nella funzione contrattile con il trattamento REMD 2.59.
“Particolarmente interessante è il fatto che la cardiomiopatia correlata al diabete – malattie del muscolo cardiaco – è diminuita drasticamente”, ha affermato l’autore, il dottor Zhao Wang, professore assistente di medicina interna presso la divisione di cardiologia. “Poiché più di due pazienti diabetici su tre sviluppano insufficienza cardiaca, questi risultati gettano nuova luce sulle terapie a base di g. e potrebbero gettare le basi per l’uso dei bloccanti del g. per trattare il diabete, la cardiomiopatia diabetica e potenzialmente altre forme di malattie cardiache”.
Lo studio ha dimostrato che livelli elevati di g. promuovono l’accumulo di lipidi bioattivi dannosi, che a loro volta bloccano la segnalazione dell’insulina e diminuiscono la funzione ventricolare, ha aggiunto il co-primo autore Ankit Sharma, un tecnico di ricerca II del Touchstone Center.
Saranno necessari studi futuri per verificare se gli effetti antilipotossici dimostrati in diversi tessuti si traducono in ambito clinico, mentre i miglioramenti funzionali nel cuore necessitano di ulteriori definizioni, ha affermato il dottor Scherer, che ha diretto il Touchstone Center per più di un decennio. e detiene la cattedra di Gifford O. Touchstone, Jr. e Randolph G. Touchstone Distinguished nella ricerca sul diabete.
