I gliomi pediatrici di alto grado, in particolare i gliomi diffusi della linea mediana (DMG) H3K27M, rappresentano una delle sfide più ardue in oncologia pediatrica. Questi tumori cerebrali maligni, caratterizzati da una prognosi sfavorevole, richiedono urgentemente nuove strategie terapeutiche.
Gliomi pediatrici di alto grado: una nuova speranza nel PDGFRA
Ricerche precedenti hanno evidenziato il ruolo poliedrico del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA) nella patogenesi dei gliomi di alto grado, sia negli adulti che nei bambini. Le alterazioni genetiche del PDGFRA sono comuni nei pazienti pediatrici e l’espressione elevata di questo recettore è fondamentale per la crescita dei tumori DMG.
Un recente studio multicentrico, condotto da Mariella Filbin e dal suo team, ha fornito i primi dati clinici reali a supporto dell’uso di un inibitore del PDGFRA nel trattamento di alcuni pazienti pediatrici con gliomi di alto grado. L’analisi genomica di 217 campioni di gliomi pediatrici ha rivelato alterazioni del PDGFRA in quasi il 15% dei pazienti, con un’espressione significativamente elevata del recettore nei tumori con mutazione o amplificazione di PDGFRA.
Tra i quattro inibitori del PDGFRA testati (dasatinib, crenolanib, axitinib e avapritinib), l’avapritinib ha dimostrato la potenza più elevata e la minima attività chinasica off-target, suggerendo un minor rischio di effetti collaterali indesiderati. Questi risultati preclinici indicano l’avapritinib come un potenziale bersaglio terapeutico per i gliomi pediatrici di alto grado.
La scoperta del ruolo chiave del PDGFRA nei gliomi pediatrici di alto grado apre nuove strade per lo sviluppo di terapie mirate. L’avapritinib, con la sua elevata potenza e il basso rischio di effetti collaterali, rappresenta una promettente opzione terapeutica per i pazienti affetti da questi tumori aggressivi.
Test preclinici e prime speranze cliniche
Dopo aver dimostrato l’efficacia dell’avapritinib in modelli murini, i ricercatori hanno avviato un programma di uso compassionevole per testare il farmaco su otto pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da gliomi di alto grado. La maggior parte dei pazienti presentava gliomi diffusi della linea mediana (DMG) e sette degli otto presentavano alterazioni del recettore alfa del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRA), un marcatore chiave per la crescita tumorale in questi tumori aggressivi. Tutti i pazienti avevano già subito interventi chirurgici, radioterapia e, in alcuni casi, chemioterapia o altre terapie.
Il trattamento con avapritinib, somministrato una volta al giorno per una media di quattro mesi, ha prodotto risultati promettenti. Tre dei pazienti hanno mostrato una risposta radiografica, indicando una riduzione delle dimensioni del tumore. Il farmaco è stato anche ben tollerato, suggerendo un profilo di sicurezza favorevole. È importante notare che i pazienti che hanno risposto all’avapritinib hanno mostrato una sopravvivenza circa doppia rispetto a quelli che non hanno risposto, anche se la malattia ha finito per metastatizzare in tutti i casi.
Questi dati iniziali suggeriscono che l’avapritinib è generalmente sicuro e può indurre una risposta clinica iniziale in un sottogruppo di pazienti affetti da gliomi pediatrici di alto grado con amplificazione del PDGFRA. Sebbene la dimensione del campione sia limitata, i risultati sono incoraggianti e indicano la necessità di ulteriori studi clinici per valutare l’efficacia a lungo termine dell’avapritinib e per identificare i biomarcatori che predicono la risposta al farmaco. La possibilità di offrire una nuova opzione terapeutica per questi tumori aggressivi rappresenta una speranza concreta per i pazienti e le loro famiglie.
L’affermazione della dottoressa Filbin segna un punto di svolta cruciale nella lotta contro i gliomi pediatrici di alto grado (HGG), in particolare i gliomi diffusi della linea mediana (DMG) H3K27M. La sua ricerca, che ha dimostrato l’efficacia dell’avapritinib in modelli preclinici e in un piccolo gruppo di pazienti, apre la strada a una sperimentazione clinica su larga scala, con l’obiettivo di confermare e ampliare i risultati promettenti ottenuti finora.
La decisione di avviare una sperimentazione clinica è supportata da solide evidenze scientifiche. I dati ottenuti dai modelli murini e dai pazienti trattati con avapritinib dimostrano che il farmaco è in grado di inibire la crescita tumorale e di indurre risposte cliniche significative in pazienti con HGG che presentano amplificazione del PDGFRA. La sperimentazione clinica avrà l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza dell’avapritinib in un campione più ampio di pazienti pediatrici di nuova diagnosi, al fine di determinare il dosaggio ottimale, la durata del trattamento e i potenziali effetti collaterali.
Oltre alla valutazione dell’avapritinib come monoterapia, la ricerca futura si concentrerà sull’identificazione di marcatori genetici che possano predire la risposta al farmaco. Questo approccio di trattamento personalizzato consentirà di selezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare dell’avapritinib, massimizzando l’efficacia del trattamento e minimizzando gli effetti collaterali. Inoltre, i ricercatori esploreranno la possibilità di combinare l’avapritinib con altri farmaci approvati dalla FDA, al fine di sviluppare terapie combinate più efficaci. L’obiettivo è di colpire contemporaneamente più vie di segnalazione tumorale, superando la resistenza ai farmaci e migliorando la sopravvivenza dei pazienti.
La ricerca della dottoressa Filbin e del suo team rappresenta una speranza concreta per i pazienti affetti da HGG, una malattia devastante con opzioni terapeutiche limitate. La sperimentazione clinica dell’avapritinib e lo sviluppo di terapie combinate personalizzate potrebbero portare a un cambiamento significativo nel trattamento di questi tumori, migliorando la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti pediatrici.
Incidenza e diffusione i Italia dei gliomi pediatrici di alto grado
In Italia, i tumori del sistema nervoso centrale (SNC) rappresentano la seconda neoplasia più frequente in età pediatrica, dopo le leucemie. All’interno di questo gruppo, i gliomi di alto grado costituiscono una quota significativa, con un’incidenza che varia a seconda delle fonti. Secondo i dati dell’Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM), si stima che circa 20 bambini ogni milione siano colpiti da tumori del SNC, e di questi, una percentuale rilevante è rappresentata dagli astrocitomi, una tipologia di glioma.
I gliomi pediatrici di alto grado comprendono diversi sottotipi, ciascuno con caratteristiche biologiche e cliniche distinte. Particolare attenzione viene rivolta ai gliomi diffusi della linea mediana (DMG) H3K27M-mutati, tumori altamente aggressivi che colpiscono prevalentemente il tronco encefalico. In Italia, si stima che vengano diagnosticati circa 20-25 casi all’anno di gliomi localizzati nel ponte, con un picco di incidenza tra i 5 e i 10 anni di età.
Sebbene la causa esatta dei gliomi pediatrici di alto grado rimanga sconosciuta nella maggior parte dei casi, sono stati identificati alcuni fattori di rischio e sindromi di predisposizione genetica. Tra questi, la neurofibromatosi di tipo 1, la sclerosi tuberosa e la sindrome di Li-Fraumeni sono state associate a un aumento del rischio di sviluppare tumori del SNC.
La gestione dei gliomi pediatrici di alto grado rappresenta una sfida clinica significativa, data la loro aggressività e la limitata disponibilità di terapie efficaci. La ricerca scientifica è attivamente impegnata nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche, con l’obiettivo di migliorare la prognosi e la qualità di vita dei pazienti. In Italia, centri di eccellenza come l’Ospedale Bambino Gesù di Roma e l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano svolgono un ruolo cruciale nella diagnosi, nel trattamento e nella ricerca sui gliomi pediatrici di alto grado.
Lo studio è stato pubblicato su Cancer Cell.
