I biologi dell’Università dell’Oregon hanno scoperto un meccanismo tramite il quale un noto gene del cancro al seno influenza anche la fertilità. Le mutazioni nel gene BRCA1 aumentano notevolmente il rischio di sviluppare un cancro al seno e le pazienti BRCA1 spesso affrontano problemi di fertilità che vanno oltre gli effetti collaterali del trattamento del cancro.
Le pazienti col gene BRCA1 spesso affrontano problemi di fertilità
Il gene svolge un importante ruolo di controllo qualità durante il processo specializzato di divisione cellulare che produce ovuli e spermatozoi, hanno scoperto i ricercatori. Quando il gene BRCA1 è mutato e non riesce a svolgere questo ruolo, gli ovuli e gli spermatozoi in via di sviluppo finiscono per presentare molti errori genetici che possono portare all’infertilità.
“Si tratta di una scoperta rivoluzionaria che apre potenziali vie terapeutiche per comprendere come correggere o trattare i problemi di fertilità nei pazienti con BRCA1”, ha affermato Diana Libuda, professore associato presso l’Institute of Molecular Biology presso l’UO. “Si è ipotizzato che il gene BRCA1 fosse coinvolto, ma il meccanismo di come è coinvolto era in gran parte sconosciuto”.
Tali trattamenti negli esseri umani sono ancora molto lontani. Ma poiché l’infertilità può avere molte cause sottostanti diverse, capire cosa la determina in casi particolari potrebbe alla fine consentire ai dottori di scegliere un approccio terapeutico più mirato.
Libuda e i suoi colleghi descrivono la scoperta in un articolo pubblicato a settembre sulla rivista eLife . Lo studio è stato condotto da Erik Toraason, un ex studente laureato nel laboratorio di Libuda, e da Alina Salagean, un’ex ricercatrice universitaria.
Il laboratorio di Libuda studia i meccanismi molecolari della riparazione del DNA durante la meiosi, il processo tramite cui vengono creati ovuli e spermatozoi. Errori durante questo processo portano a mutazioni genetiche nelle cellule riproduttive vitali, che possono poi essere tramandate di generazione in generazione o causare infertilità.
Il laboratorio conduce ricerche utilizzando C. elegans, una specie minuscola di verme. Nonostante siano grandi quanto una capocchia di spillo, i vermi condividono la maggior parte dei geni con gli esseri umani. Ciò li rende candidati eccellenti per scoprire i meccanismi genetici alla base di funzioni chiave come la riproduzione.
Nei vermi, gli scienziati possono apportare modifiche genetiche e poi osservare rapidamente come si evolvono nel corso delle generazioni, una ricerca impossibile da svolgere su soggetti umani ma che può avere un impatto importante sulla ricerca medica .
Infatti, il premio Nobel per la medicina e la fisiologia del 2024 è stato assegnato ai ricercatori che lavorano su C. elegans, che hanno scoperto un nuovo tipo di molecola che influenza la regolazione genica , un processo vitale che, se alterato, può portare al cancro, a difetti alla nascita e a molte altre complicazioni.
Le cellule uovo e spermatozoi hanno meccanismi speciali per riparare le rotture del DNA che si verificano durante il loro sviluppo. Tali rotture sono una parte essenziale della formazione di spermatozoi e uova, creando diversità genetica quando i cromosomi scambiano informazioni genetiche.
Di solito, quando il DNA si rompe e poi viene riparato, il processo lascia dietro di sé una piccola cicatrice. Ma i processi di riparazione durante la formazione di spermatozoi e ovuli sono normalmente senza soluzione di continuità, non lasciando alcuna traccia genetica. Ciò li ha resi difficili da studiare.
Poi, qualche anno fa, il laboratorio di Libuda ha sviluppato un modo per rilevare queste riparazioni invisibili, allevando vermi in modo che avessero un gene che codifica una proteina fluorescente in un punto particolare. Il gene è inizialmente diviso, quindi non funziona.
Ma quando il DNA si rompe e viene riparato in quel punto specifico, le due metà del gene fluorescente si uniscono e il verme si illumina. I ricercatori possono dire se si è verificata una rottura e una riparazione osservando quali vermi si illuminano.
Da allora, questo approccio ha permesso loro di scoprire in che modo il gene BRCA1 e altri geni influenzano la fertilità.
il gene BRCA1 è un gene di controllo qualità durante il processo di formazione dell’ovulo, che assicura che le riparazioni del DNA avvengano nel modo giusto, come ha dimostrato il team. Inibisce un processo di riparazione del DNA mal guidato che introduce decine di errori genetici tramite microdelezioni di minuscoli frammenti di DNA.
“Questi tipi specifici di cicatrici da microdelezioni sono correlati a un altro percorso che è altamente mutageno”, ha detto Libuda. “Si pensa che sia normalmente represso perché crea queste microdelezioni, che sono cattive. Abbiamo scoperto che il gene BRCA1 è importante per assicurarsi che questo percorso non venga utilizzato”.
La riserva di ovuli di una persona si sviluppa quando è un feto, quindi è allora che iniziano anche i problemi di fertilità come la bassa riserva ovarica. “Se non si riparano correttamente quelle rotture, forse quegli ovociti, cellule che producono ovuli, non raggiungono mai la maturità”, ha aggiunto Libuda.
Comprendere questi meccanismi e la portata della loro influenza potrebbe aiutare le coppie portatrici di mutazioni il gene BRCA1 a prepararsi meglio ai trattamenti per la fertilità, sia finanziariamente che mentalmente. Un giorno, potrebbe stimolare trattamenti più mirati.
Sebbene il gene BRCA1 sia spesso associato alla salute delle donne, il cancro al seno e l’infertilità non sono solo problemi femminili. Il team di Libuda sta ora esaminando come il gene BRCA1 influenzi specificamente la vitalità degli spermatozoi. Stanno anche studiando altri geni che potrebbero essere coinvolti nella riparazione del DNA durante la formazione di ovuli e spermatozoi.
“Il nostro studio del gene BRCA1 è la prova di principio che la tecnologia che abbiamo sviluppato è un potente sistema per comprendere i meccanismi alla base della riparazione del DNA”, ha affermato Libuda. “Stiamo esaminando un sacco di altri attori genetici ora”.
