Gli attuali trattamenti per la fibrillazione atriale (AFib), una condizione cardiaca comune caratterizzata da battiti veloci e irregolari che possono portare a ictus e insufficienza cardiaca, hanno molteplici effetti collaterali e sono inefficaci per prevenire le recidive di AFib.
Una nuova ricerca condotta dai ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) rivela che alcune cellule immunitarie svolgono un ruolo importante nello sviluppo della fibrillazione atriale. Mirare a queste cellule può quindi rappresentare una strategia promettente per trattare e prevenire l’AFib.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Science.
Fibrillazione atriale: ecco cosa dice la nuova ricerca
Per il lavoro, l’autore senior Matthias Nahrendorf, MD, Ph.D., un ricercatore presso il Center for Systems Biology di MGH e il Richard Moerschner Endowed MGH Research Institute Chair in Men’s Health, e colleghi hanno analizzato singole cellule dal tessuto cardiaco atriale raccolto da pazienti con e senza fibrillazione atriale.
Le analisi hanno indicato che le cellule immunitarie chiamate macrofagi sono la popolazione cellulare più dinamica negli atri durante l’AFib e queste cellule si espandono più di qualsiasi altro tipo di cellula nel tessuto malato.
I ricercatori hanno anche creato un nuovo modello murino di AFib che hanno soprannominato “HOMER” e hanno testato se e come i macrofagi possono causare AFib. “Abbiamo scoperto che i macrofagi reclutati supportano l’infiammazione e la fibrosi, o cicatrizzazione, degli atri, che ostacolano la conduzione elettrica tra le cellule cardiache e portano alla fibrillazione atriale. L’inibizione del reclutamento dei macrofagi ha ridotto la fibrillazione atriale”, afferma Nahrendorf.
Le analisi dell’espressione genica hanno rivelato che nei cuori umani e di topo, il gene SPP1 è altamente sovraespresso nei macrofagi durante l’AFib. Questo gene produce la proteina SPP1 (chiamata anche osteopontina) che promuove la cicatrizzazione dei tessuti ed è elevata nel sangue dei pazienti con fibrillazione atriale. I topi HOMER privi di questa proteina avevano un numero ridotto di macrofagi atriali.
Le future strategie terapeutiche per l’AFib potrebbero quindi mirare ai macrofagi o ai segnali derivati dai macrofagi come SPP1 che contribuiscono all’infiammazione e alla fibrosi. “Pensiamo che questa ricerca ponga le basi per la terapia immunomodulatoria dell’AFib e attualmente stiamo lavorando a diverse strategie per far sì che ciò accada”, afferma Nahrendorf.
Sarà anche importante studiare come queste strategie potrebbero integrare l’assistenza attuale. “Mappando le cellule cardiache e immunitarie coinvolte nella fibrillazione atriale , questa ricerca fa avanzare i prossimi passi verso lo studio di come le terapie mirate ai macrofagi possano supportare il trattamento esistente”, afferma Michelle Olive, Ph.D., vice capo del ramo Atherothrombosis and Coronary Artery Disease all’interno della Divisione di Scienze Cardiovascolari presso il National Heart, Lung, and Blood Institute.
La fibrillazione atriale (AFib) è il tipo più comune di aritmia cardiaca. Questa grave condizione si verifica quando il cuore batte così velocemente che le camere superiori del cuore tremano. Questo battito cardiaco irregolare può portare a condizioni gravi, tra cui insufficienza cardiaca, demenza e un aumento di cinque volte del rischio di ictus.
La fibrillazione atriale colpisce più di 33,5 milioni di persone in tutto il mondo e la sua prevalenza è in aumento. Nonostante le intense ricerche per comprendere meglio la fibrillazione atriale, il meccanismo molecolare alla base della progressione di questa condizione rimane poco compreso.
Al Baylor College of Medicine, il laboratorio della dott.ssa Na Li e i suoi colleghi hanno studiato le basi della fibrillazione atriale e identificato molecole chiave e processi associati che contribuiscono allo sviluppo di forme persistenti di fibrillazione atriale. I loro risultati, pubblicati sulla rivista Circulation Research , rappresentano un passo cruciale verso lo sviluppo di una strategia terapeutica per prevenire la progressione e il mantenimento dell’AFib.
“Studi precedenti hanno mostrato una riduzione dell’espressione del gene FKBP5 nei pazienti con fibrillazione atriale”, ha affermato Li, professore associato di medicina e corrispondente autore del lavoro. “Anche se questo gene è stato ben studiato nelle cellule cerebrali, il suo ruolo nel cuore non era stato esaminato prima. In questo studio abbiamo studiato se una ridotta attività del gene FKBP5 fosse causalmente collegata all’AFib e delineato la sua funzione nel cuore utilizzando animali Modelli.”
In primo luogo, i ricercatori hanno misurato i livelli della proteina FKBP5 in campioni di cuore di pazienti con fibrillazione atriale cronica. Hanno scoperto che i livelli erano significativamente ridotti rispetto a quelli degli individui senza la condizione.
Quindi, il team ha sviluppato un modello murino di AFib in cui il gene Fkbp5 era assente solo nelle cellule cardiache, chiamate cardiomiociti. “Questi topi carenti di Fkbp5 avevano una maggiore suscettibilità alla fibrillazione atriale, imitando la condizione che vediamo nei pazienti”, ha spiegato Li.
“Ripristinare i livelli di proteina FKBP5 specificamente negli atri, le due camere cardiache superiori, ha comportato una minore propensione all’AFib rispetto ai topi carenti di Fkbp5”. Questi studi dimostrano una relazione causale tra il ridotto livello di proteina FKBP5 e la maggiore suscettibilità all’AFib.
Nel modello animale, l’assenza della proteina FKBP5 ha promosso un aumento del livello e della funzione di un’altra proteina chiamata NCX1, una molecola di trasporto ionico chiave nelle cellule eccitabili come i cardiomiociti. Il livello elevato di NCX1 nei pazienti con fibrillazione atriale cronica era già noto; tuttavia, il meccanismo molecolare alla base di questo fenomeno è rimasto poco chiaro prima di questo studio. Il team ha scoperto che l’assenza di FKBP5 aumentava indirettamente la produzione di NCX1 nei cardiomiociti potenziando l’attività del fattore di trascrizione HIF-1a, che poi promuoveva la trascrizione di NCX1.
“È interessante notare che l’aumentata attività di HIF-1a è stata precedentemente associata a pazienti con AFib. Tuttavia, per la prima volta, abbiamo svelato un legame meccanicistico tra la funzione potenziata di HIF-1a e il suo effetto pro-aritmico attraverso la modulazione dell’espressione di NCX1, ” disse Li.
Ancora più importante, i ricercatori hanno scoperto che la normalizzazione dell’attività di HIF-1a con il composto 17-AAG nei topi carenti di Fkbp5 può prevenire l’AFib, indicando l’FKBP5 come un potenziale nuovo bersaglio per il trattamento di questa condizione pericolosa per la vita.
Altri contributori a questo lavoro includono Xiaolei Wang, Jia Song, Yue Yuan, Luge Li, Issam Abu-Taha, Jordi Heijman, Liang Sun, Shokoufeh Dobrev, Markus Kamler, Liang Xie, Xander HT Wehrens, Frank T. Horrigan e Dobromir Dobrev. Gli autori sono affiliati a una o più delle seguenti istituzioni: Baylor College of Medicine, Università di Duisburg-Essen, Università di Maastricht, Montreal Heart Institute e Université de Montréal.
Una nuova mutazione trovata in un gene associato a un aumentato rischio di fibrillazione atriale comporta un aumento significativo del rischio di insufficienza cardiaca nelle persone di colore.
La scoperta, fatta dai ricercatori dell’Università dell’Illinois di Chicago, potrebbe cambiare le attuali linee guida che sconsigliano i test genetici nelle persone con fibrillazione atriale, nota anche come AFib.
“Abbiamo scoperto che questa nuova variante conferisce un rischio significativamente maggiore negli afroamericani e questa mutazione ha una probabilità del 50% di essere trasmessa alla prole”, ha affermato il dott. Dawood Darbar, professore di medicina e farmacologia dell’UIC presso il College of Medicine. “Poiché aumenta il rischio di insufficienza cardiaca, sarebbe saggio testare le persone con fibrillazione atriale per vedere se portano questo gene pericoloso”.
La fibrillazione atriale è il disturbo del ritmo cardiaco più diffuso al mondo e aumenta il rischio di ictus, insufficienza cardiaca e persino demenza.
Precedenti ricerche del laboratorio di Darbar hanno identificato diversi geni con variazioni o mutazioni che aumentavano il rischio di AFib ad esordio precoce nei bianchi. Una di queste varianti è in un gene chiamato Titan, il gene più grande del genoma umano.
Darbar e colleghi hanno sequenziato i geni associati all’aumento del rischio di fibrillazione atriale ad esordio precoce in 227 pazienti neri e latini con fibrillazione atriale ad esordio precoce che sono stati visitati presso l’UI Health, il sistema sanitario dell’UIC.
“Con la fibrillazione atriale precoce, che nella nostra ricerca abbiamo definito come di età inferiore ai 65 anni, la probabilità che la fibrillazione atriale sia genetica o familiare nella sua causa è molto più alta”, ha affermato Darbar.
Hanno scoperto che il 7% di questi pazienti presentava almeno una variazione genetica associata a un aumentato rischio di AFib. Tra questi pazienti, il 50% presentava una mutazione nel gene Titan.
“La mutazione Titan è fortemente associata a un aumento del rischio di insufficienza cardiaca e AFib, il che suggerisce che gli afroamericani e gli ispanici/latini con AFib ad esordio precoce vengano sottoposti a screening per questo gene pericoloso”, ha affermato Darbar.
Darbar e colleghi hanno anche scoperto una nuova variazione genetica che pensano possa essere associata a un aumento del rischio di fibrillazione atriale ad esordio precoce.
“Il nuovo gene che abbiamo scoperto era presente in sei famiglie con due o più individui con fibrillazione atriale precoce, rendendo questo gene molto sospetto”, ha detto Darbar. “Esamineremo il significato di questa variazione nei nostri studi futuri”.
I ricercatori dell’Università dell’Illinois a Chicago hanno scoperto un modo per trasformare le cellule staminali pluripotenti in cellule atriali, che costituiscono le camere superiori, o atri, del cuore. La scoperta consentirà loro di studiare meglio la fibrillazione atriale, il disturbo del ritmo cardiaco più comune noto anche come AFib, che ha origine negli atri del cuore.
Come riportato nella rivista Stem Cell Reports , i ricercatori hanno ottenuto cellule del sangue da volontari sani, hanno attivato i geni per rendere le cellule pluripotenti (un tipo di cellula staminale che può diventare qualsiasi tipo di cellula del corpo) e le hanno trattate con vitamina A.
Queste cellule hanno risposto a stimoli elettrici come le cellule atriali. I ricercatori affermano che ciò è notevole perché le cellule staminali in genere si trasformano in cellule ventricolari, che costituiscono le camere inferiori, o ventricoli, del cuore quando diventano cellule cardiache .
“C’è una lacuna fondamentale nella nostra comprensione della fibrillazione atriale, in parte, perché la condizione è difficile da studiare a livello cellulare”, ha detto l’autore corrispondente Dr. Dawood Darbar, professore di medicina e cardiologia presso l’UIC College of Medicine.
“Mentre la scienza ha fornito approfondimenti tanto necessari sulle cause delle sindromi aritmiche ereditarie che hanno origine nei ventricoli, grazie allo sviluppo di modelli cellulari che agiscono come le cellule ventricolari, fino ad ora mancavano modelli cellulari completamente caratterizzati di atriale- come le cellule staminali”.
“Esiste un numero selezionato di tipi di cellule che conducono elettricità – le cellule del cuore e del cervello sono esempi – ma anche tra le cellule del cuore il modo in cui conducono l’elettricità varia”, ha detto Darbar. “Questa è la prima volta che uno studio ha dimostrato che il trattamento delle cellule staminali con la vitamina A genera cellule elettricamente simili alle cellule atriali”.
I ricercatori sperano che questo modello di cellule staminali di tipo atriale completamente caratterizzato non solo migliorerà la nostra comprensione delle cause della fibrillazione atriale e scoprirà nuovi trattamenti, ma ci consentirà anche di verificare se un paziente, in base al suo corredo genetico, è probabile che rispondere a un determinato trattamento.
“Riteniamo che questo modello consentirà una ricerca più approfondita sulle cause sfuggenti della fibrillazione atriale e faciliterà un approccio più” personalizzato “al trattamento della fibrillazione atriale in futuro”, ha affermato Darbar.
Uno degli studi più lunghi e completi fino ad oggi ha trovato ulteriori prove che le persone con diagnosi di un tipo di battito cardiaco rapido o irregolare chiamato fibrillazione atriale possono essere maggiormente a rischio di declino cognitivo e demenza.
Il nuovo studio non può dire se l’associazione sia più di una correlazione e non ci sono prove che dimostrino che la fibrillazione atriale , o AFib, sia una vera causa di declino cognitivo o demenza.
“Questo è il nocciolo della questione”, ha affermato il dottor Lin Yee Chen, elettrofisiologo cardiaco e professore associato presso la University of Minnesota Medical School di Minneapolis che ha condotto lo studio. “La risposta breve è che non lo sappiamo. È troppo presto per dire che la fibrillazione atriale causa direttamente il declino cognitivo”.
I nuovi risultati, pubblicati mercoledì sul Journal of the American Heart Association , provengono da dati raccolti su 12.500 donne e uomini del Maryland, Minnesota, Mississippi e North Carolina arruolati nello studio Atherosclerosis Risk in Communities. Più della metà dei partecipanti erano donne e circa un quarto erano afroamericani.
I partecipanti allo studio sono stati seguiti per 20 anni. In tre punti durante lo studio, sono stati sottoposti a test cognitivi.
Complessivamente, a 2.106 partecipanti allo studio è stata diagnosticata la fibrillazione atriale e a 1.157 la demenza. Dopo aver tenuto conto delle persone che avevano subito un ictus, le persone con fibrillazione atriale avevano un rischio maggiore del 23% di sviluppare demenza. Avevano anche un calo maggiore del loro punteggio cognitivo rispetto a quelli che non avevano la condizione cardiaca.
Anche alcuni studi precedenti e più piccoli hanno trovato un’associazione tra fibrillazione atriale e demenza; altri no.
Il dottor Philip B. Gorelick, direttore medico dell’Hauenstein Neuroscience Center presso il Saint Mary’s Health Care di Grand Rapids, Michigan, che non è stato coinvolto nello studio, ha affermato che mentre le nuove scoperte mostrano una relazione, “è necessario lavorare di più per chiarire con precisione il meccanismo o i meccanismi che sono alla base dell’associazione.”
Gorelick, autore principale di un recente avviso presidenziale dell’American Heart Association sulla salute del cervello, ha detto che le possibili ragioni biologiche per cui l’AFib aumenta il rischio di declino cognitivo o demenza sono che i pazienti possono sviluppare atrofia cerebrale o una frequenza cardiaca lenta o veloce, che può influenzare il sangue fluire al cervello.
È anche possibile, ha detto Chen, “che ci possano essere fattori di rischio condivisi” sia per la fibrillazione atriale che per la demenza. “Ad esempio, sappiamo che le persone con ipertensione, diabete o malattia coronarica sono ad alto rischio di declino cognitivo, demenza e fibrillazione atriale”, ha affermato.
Un’altra ipotesi che deve essere indagata, ha detto Chen, è se “qualche altro fattore strettamente correlato alla fibrillazione atriale, come [una camera cardiaca superiore sinistra anormale], possa essere il meccanismo alla base del declino cognitivo o della demenza”.
Più di 2,7 milioni di americani vivono con AFib. Il sintomo più comune è un battito cardiaco tremolante che si verifica quando le due camere superiori del cuore (gli atri) non battono in sincronia con le due camere inferiori del cuore (i ventricoli).
Alcune persone non hanno sintomi. Altri sperimentano palpitazioni cardiache, debolezza, affaticamento, mancanza di respiro e ansia. I sintomi possono andare e venire, oppure possono essere costanti e richiedere un trattamento.
La fibrillazione atriale stessa non è in genere pericolosa per la vita. Tuttavia, gli studi hanno scoperto che, se non trattati per la prevenzione dell’ictus, le donne e gli uomini con problemi cardiaci hanno una probabilità cinque volte maggiore di avere un ictus rispetto a quelli a cui non è stata diagnosticata la fibrillazione atriale. La condizione è spesso trattata con anticoagulanti per prevenire l’ictus.
Il nuovo studio non ha esaminato se i pazienti che assumono anticoagulanti hanno meno probabilità di ricevere una diagnosi di demenza. Ma Gorelick ha affermato che “si può ipotizzare che la diagnosi precoce della fibrillazione atriale e un trattamento efficace con anticoagulanti orali… potrebbero ridurre il rischio di declino cognitivo o demenza “.
A quasi tutte le donne e le persone sopra i 65 anni negli Stati Uniti con fibrillazione atriale viene consigliato di assumere anticoagulanti secondo le nuove linee guida basate su un’analisi del Duke Clinical Research Institute.
Nel 2014, l’American Heart Association, l’American College of Cardiology e la Heart Rhythm Society hanno pubblicato linee guida più ampie per l’uso di anticoagulanti nel trattamento della fibrillazione atriale. In particolare, l’essere donne è ora incluso nelle linee guida come un fattore di rischio per l’ictus, ha affermato Emily O’Brien, Ph.D., autrice principale dello studio Duke.
Gli analisti del DCRI hanno esaminato i dati di un registro chiamato ORBIT che comprendeva 10.132 pazienti con AFib provenienti da 176 siti negli Stati Uniti. Hanno esaminato l’età, il sesso e altri fattori di rischio dei pazienti come precedente insufficienza cardiaca congestizia , ipertensione , diabete e precedente ictus. L’analisi, pubblicata su JAMA-Internal Medicine , fornisce una tabella di marcia su come le linee guida più ampie potrebbero influire sul numero di pazienti raccomandati per la terapia farmacologica.
I ricercatori riferiscono che la percentuale complessiva di pazienti con fibrillazione atriale raccomandati per farmaci per fluidificare il sangue aumenterebbe del 19% a seguito delle nuove linee guida, da circa il 72% di tutti i pazienti con fibrillazione atriale al 91%.
Un aumento simile è stato previsto per le donne con problemi cardiaci. Secondo le linee guida precedenti, circa il 77% delle pazienti con fibrillazione atriale femminile nella popolazione dello studio sarebbe stato raccomandato per il trattamento con anticoagulanti. Secondo le nuove linee guida, il 98% delle donne nella popolazione campione avrebbe abbastanza fattori di rischio per essere raccomandato per il trattamento.
Le nuove raccomandazioni riducono anche l’età in cui i pazienti sono considerati a rischio di ictus da 75 a 65 anni. Nella popolazione dello studio, ciò significa che quasi il 99% dei pazienti con fibrillazione atriale di età superiore ai 65 anni potrebbe ora essere raccomandato per anticoagulanti, rispetto a circa l’80% il cui rischio di ictus era abbastanza grave secondo i criteri precedenti da suggerire una terapia farmacologica.
“La piena adozione delle linee guida potrebbe riclassificare quasi 1 milione di persone con fibrillazione atriale che in precedenza non erano raccomandate per il trattamento con anticoagulanti “, ha affermato O’Brien. “Quello che non sappiamo ancora è fino a che punto i medici nella pratica comunitaria incorporeranno le linee guida nelle loro routine cliniche e cosa ciò significherà per i risultati a lungo termine per quei pazienti. Questo sarà il prossimo passo per il nostro studio .”
I pazienti con fibrillazione atriale dovrebbero essere sicuri che le nuove linee guida siano basate sull’evidenza, ma sono solo un fattore che un medico dovrebbe considerare quando pianifica il trattamento, ha detto O’Brien. I medici dovrebbero anche valutare i possibili rischi e benefici del trattamento farmacologico, nonché gli obiettivi e i valori del paziente, ha affermato.
I fluidificanti del sangue possono proteggere i pazienti da un coagulo di sangue o da un ictus , ma potrebbero anche esporre i pazienti a un rischio maggiore di sanguinamento. Tuttavia, per la maggior parte dei pazienti, i benefici superano il rischio di sanguinamento, ha detto O’Brien.