Un nuovo studio del Karolinska Institutet in Svezia rivela che le cellule immunitarie del fegato reagiscono a livelli elevati di colesterolo e mangiano il colesterolo in eccesso che altrimenti potrebbe causare danni alle arterie. I risultati suggeriscono che la risposta all’insorgenza dell’aterosclerosi.
I risultati sono stati pubblicati su Nature Cardiovascolare Research.
Come il sistema immunitario del fegato mangia il “colesterolo cattivo”
Il colesterolo è un tipo di grasso essenziale per molte funzioni del corpo, come la produzione di ormoni e membrane cellulari. Tuttavia, troppo colesterolo nel sangue può essere dannoso, poiché può attaccarsi alle pareti delle arterie e formare placche che restringono o bloccano il flusso sanguigno .
Ciò si traduce in malattia cardiovascolare aterosclerotica , la principale causa di infarti e ictus e la principale causa di morte in tutto il mondo.
Nel presente studio, i ricercatori volevano capire come i diversi tessuti del corpo reagiscono ad alti livelli di LDL, chiamato anche “colesterolo cattivo”, nel sangue. Per testarlo, hanno creato un sistema in cui potevano aumentare rapidamente il colesterolo nel sangue dei topi.
“Essenzialmente, volevamo far esplodere una bomba al colesterolo e vedere cosa sarebbe successo dopo”, afferma Stephen Malin, autore principale dello studio e ricercatore principale presso il Dipartimento di Medicina, Solna, Karolinska Institutet. “Abbiamo scoperto che l’organo epatico ha risposto quasi immediatamente e ha rimosso parte del colesterolo in eccesso.”
Non sono state le tipiche cellule epatiche a rispondere, ma un tipo di cellule immunitarie chiamate cellule di Kupffer, note per riconoscere sostanze estranee o nocive e divorarle. La scoperta fatta sui topi è stata convalidata anche su campioni di tessuti umani.
“Siamo rimasti sorpresi nel vedere che l’organo epatico sembra essere la prima linea di difesa contro il colesterolo in eccesso e che le cellule di Kupffer erano quelle che svolgevano il lavoro”, afferma Stephen Malin. “Ciò dimostra che il sistema immunitario svolge un ruolo attivo nella regolazione dei livelli di colesterolo e suggerisce che l’aterosclerosi è una malattia sistemica che colpisce più organi e non solo le arterie”.
I ricercatori sperano che, comprendendo come l’organo epatico e gli altri tessuti comunicano tra loro dopo essere stati esposti a colesterolo alto, si possano trovare nuovi modi per prevenire o curare le malattie cardiovascolari ed epatiche.
“Il nostro prossimo passo è osservare come altri organi rispondono al colesterolo in eccesso e come interagiscono con il fegato e i vasi sanguigni nell’aterosclerosi”, afferma Stephen Malin. “Questo potrebbe aiutarci a sviluppare strategie più olistiche ed efficaci per combattere questa malattia comune e mortale”.
Il fegato “umanizzato” nei topi rivela le radici di malattie croniche
I ricercatori di Yale hanno creato un organo epatico funzionale “umanizzato” nei topi viventi che aiuterà gli scienziati a trovare meccanismi specifici per l’uomo per la regolazione dei livelli di colesterolo e potenzialmente per il trattamento delle malattie epatiche croniche che affliggono decine di milioni di persone negli Stati Uniti.
Le malattie epatiche croniche come l’epatopatia alcolica e non alcolica , il cancro, l’epatite virale, la fibrosi e il cancro colpiscono più di 1,5 miliardi di persone in tutto il mondo.
Negli Stati Uniti, si stima che dal 30 al 40% della popolazione sia stata diagnosticata solo la steatosi epatica non alcolica. Eppure le malattie del fegato sono state difficili da studiare nei modelli animali. L’organo epatico dei topi, ad esempio, svolge funzioni diverse rispetto a quello degli esseri umani.
“All’interno dell’organo epatico diversi tipi di cellule umane parlano nella loro lingua”, ha detto l’autore senior Richard Flavell, Sterling Professor di Immunobiologia presso la Yale School of Medicine e ricercatore presso l’Howard Hughes Medical Institute. ” Le cellule umane e di topo parlano in lingue diverse, ma abbiamo consentito alle cellule epatiche umane di parlare nella propria lingua nei topi viventi.”
Per lo studio, un team di scienziati guidato da Eleanna Kaffe, ricercatrice associata presso il Flavell’s Lab, ha utilizzato cellule staminali progenitrici e cellule mature note come epatociti provenienti da un fegato umano per creare un fegato umano completo in un modello murino. L’organo epatico umanizzato, hanno detto i ricercatori, si è sviluppato in una forma adattata alle dimensioni e ha svolto funzioni cellulari simili a quelle di un fegato umano sano.
Le funzioni cellulari nel fegato umanizzato potrebbero anche essere manipolate per imitare la fibrosi umana e la steatosi epatica non alcolica , riferiscono i ricercatori.
I ricercatori hanno anche scoperto che il metabolismo essenziale del fegato è controllato dall’attività delle cellule endoteliali, che rivestono i vasi sanguigni che alimentano il fegato.
Quelle cellule endoteliali , hanno detto, secernono una molecola di segnalazione chiamata Wnt che regola il trasporto del colesterolo agli epatociti per la sintesi degli acidi biliari. Il trasporto del colesterolo negli epatociti è un meccanismo importante che riduce i livelli eccessivi di colesterolo nel sangue negli esseri umani
Secondo i ricercatori, il modello di fegato umanizzato può essere utilizzato immediatamente dalle aziende farmaceutiche che cercano di valutare la sicurezza dei farmaci sperimentali progettati per trattare le malattie croniche.
“Il nostro obiettivo a lungo termine è quello di trovare modi per prevedere, prevenire e curare tutte le malattie del fegato, che hanno un impatto così enorme sugli individui”, hanno affermato gli autori.
Malattia del fegato grasso
Un gruppo di studio della MedUni Vienna ha identificato il ruolo di un sottotipo specifico di macrofagi (globuli bianchi) nella malattia epatica grassa non alcolica progressiva. Come parte del sistema immunitario, queste cellule hanno una funzione protettiva contro la fibrosi e la cirrosi epatica. Allo stesso tempo, sono utili come biomarcatori della progressione della malattia epatica poiché possono essere misurati mediante un esame del sangue.
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una delle malattie epatiche croniche più comuni in tutto il mondo e si stima che colpisca circa il 30% della popolazione europea. La steatosi epatica cronica non alcolica può svilupparsi in cirrosi epatica irreversibile, che può essere curata solo con il trapianto di fegato . Pertanto, è particolarmente importante identificare precocemente i pazienti con steatosi epatica non alcolica.
La patogenesi (sviluppo) della steatosi epatica non alcolica, in particolare della steatoepatite avanzata (NASH, anche: epatite grassa non alcolica), è associata a profondi cambiamenti nelle cellule immunitarie del fegato. Recentemente, nella malattia del fegato grasso è stato descritto un aumento dell’accumulo di un sottotipo di macrofagi che esprimono alti livelli del recettore TREM2.
Il ruolo dei macrofagi TREM2-positivi nella steatosi epatica non alcolica era finora sconosciuto. Il gruppo di ricerca della MedUni Vienna guidato da Christoph Binder e Tim Hendrikx del Dipartimento di Medicina di Laboratorio è stato in grado di dimostrare in un modello animale che questi specifici macrofagi hanno una funzione protettiva nella fibrosi, un precursore della cirrosi epatica .
Queste cellule si trovano in maggior numero nelle aree del fegato colpite dall’infiammazione epatica associata alla steatosi epatica non alcolica, dove si accumulano soprattutto nelle aree di danno cellulare e fibrosi.
Il team di studio interdisciplinare ha anche dimostrato in modelli di trapianto di midollo osseo che il deficit ematopoietico di TREM2 impedisce un efficiente accumulo di grasso e la rottura del tessuto connettivo in eccesso ( matrice extracellulare ), portando ad un aumento della steatoepatite, morte cellulare e fibrosi.
Pertanto, i macrofagi TREM2-positivi svolgono un’importante funzione protettiva nella steatosi epatica non alcolica , dove prevengono l’accumulo di grasso, i processi infiammatori e la progressione della malattia verso la fibrosi epatica.
“Potrebbe essere possibile sviluppare nuovi approcci terapeutici per trattare l’epatite grassa del fegato migliorando questa funzione protettiva dei macrofagi TREM2-positivi”, ha affermato Florentina Porsch, co-autrice dello studio.
TREM2 esiste sia come recettore di membrana sulle cellule sia come forma solubile (sTREM2) rilevabile nel sangue. Il ruolo di questa forma solubile nel sistema immunitario non è ancora chiaro.
Gli autori dello studio hanno scoperto che è utile nei pazienti per determinare lo stato attuale della malattia e aiuta a distinguere tra i diversi stadi dell’epatite grassa del fegato molto meglio dei biomarcatori precedentemente noti utilizzati nella pratica clinica.
“La forma solubile di TREM2 è un eccellente biomarcatore per identificare e stadiare la malattia epatica avanzata, che può progredire dalla malattia del fegato grasso alla cirrosi incurabile se non trattata”, spiega il primo autore Tim Hendrikx del Dipartimento di Medicina di Laboratorio di MedUni Vienna.
Come la malattia del fegato grasso si trasforma in cancro al fegato
Un gruppo di ricerca dell’Hefei Institutes of Physical Science (HFIPS), dell’Accademia cinese delle scienze, ha riferito di aver scoperto che un meccanismo di regolazione metabolica può svolgere un ruolo nella trasformazione maligna della steatoepatite non alcolica in tumore al fegato.
Il fegato grasso, proprio come il suo nome, è una malattia comune del fegato caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso nelle sue cellule.
C’erano due categorie di malattia del fegato grasso, la malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) è quella esplorata dal team.
Prendendo gradualmente la parte principale della steatosi epatica, la steatosi epatica non alcolica progredisce passo dopo passo, tra cui la steatoepatite non alcolica, solitamente chiamata NASH, è lo stadio chiave, poiché può trasformarsi in cancro al fegato.
La squadra era curiosa della svolta. Stavano progettando di condurre uno studio per rivelare il meccanismo con cui la steatoepatite non alcolica progredisce fino al cancro al fegato.
Il loro lavoro è iniziato con un modello murino che imita lo sviluppo della malattia del fegato grasso umano studiando i cambiamenti nelle informazioni sull’espressione genetica che si verificano in varie fasi della progressione della NAFLD.
In ogni fase della malattia, hanno condotto analisi più approfondite sulle espressioni differenziali dei geni e sulle variazioni del set di geni.
Poi hanno scoperto che i segnali cancerogeni venivano ampiamente attivati durante la NASH. Inoltre, il metabolismo degli acidi grassi che era regolato dall’asse del segnale LPL/FABP4/CPT1 era specificamente sovraregolato.
I due potrebbero lavorare insieme per promuovere la formazione delle cellule che danno origine al tumore e quindi iniziare la trasformazione maligna.
Sulla base di queste analisi, il team ha condotto ulteriori studi di laboratorio, che hanno dimostrato che l’inibizione dell’asse di segnalazione LPL/FABP4/CPT1 ha effettivamente inibito la crescita del tumore al fegato in vivo.
Inoltre, esperimenti cellulari in vitro hanno confermato che l’inibizione mirata dell’asse metabolico riduce significativamente la capacità di autorinnovamento e di proliferazione delle cellule staminali del cancro al fegato.
Il team ritiene che l’inibizione dell’asse di segnalazione metabolica degli acidi grassi possa impedire alla NAFLD di trasformarsi in cancro al fegato, gettando nuova luce sulla prevenzione del cancro al fegato correlato alla NASH.