Un fegato sano è in grado di rigenerarsi completamente. I ricercatori dell’Università Heinrich Heine di Düsseldorf (HHU), dell’Ospedale universitario di Düsseldorf (UKD) e del Centro tedesco per il diabete (DDZ) hanno ora identificato il fattore di crescita MYDGF (fattore di crescita derivato dal mieloide), importante per questa capacità rigenerativa.
In collaborazione con la Scuola di medicina di Hannover e il Centro medico universitario di Magonza, hanno anche dimostrato che livelli più elevati di MYDGF possono essere rilevati nel sangue dei pazienti dopo la rimozione parziale del fegato .
In uno studio pubblicato su Nature Communications, riferiscono anche che questo fattore di crescita stimola la proliferazione di epatociti umani in una coltura di tessuti.
La capacità di rigenerazione del fegato
I medici necessitano quotidianamente di tessuto epatico trapiantabile a causa dei danni al fegato potenzialmente letali causati dalla steatosi epatica, dalle infezioni virali e dal cancro.
Tuttavia, sebbene la capacità rigenerativa del fegato sia ben nota, non è ancora stato possibile ottenere la moltiplicazione degli epatociti in una coltura tissutale o coltivare tessuto epatico al di fuori del corpo umano per il successivo trapianto.
Nel 2018 , il gruppo di ricerca guidato dal professor Dr. Eckhard Lammert dell’Istituto di fisiologia metabolica dell’HHU ha dimostrato che i vasi sanguigni rilasciano fattori di crescita per gli epatociti quando manca una parte del fegato.
In collaborazione con il professor Dr. Hadi Al-Hasani (DDZ), il professor Lammert e il suo team hanno ora identificato il fattore di crescita MYDGF. I vasi sanguigni rilasciano questo fattore per attivare la rigenerazione del fegato.
Le autrici principali dello studio, Linda Große-Segerath e Paula Follert, spiegano: “Uno stimolo meccanico dei vasi sanguigni gioca un ruolo nel rilascio dei fattori di crescita. Otteniamo questo risultato in laboratorio caricando le cellule dei vasi sanguigni in una camera di allungamento, che ci consente di allungare meccanicamente le cellule.”
Insieme al gruppo di lavoro guidato dal Professor Dr. Wolfram T. Knoefel (Dipartimento di Chirurgia Generale, Viscerale e Pediatrica, UKD) e dal Professor Dr. Stefan Heinrich (Dipartimento di Chirurgia Generale, Viscerale e dei Trapianti presso il Centro Medico Universitario di Magonza), il i ricercatori hanno dimostrato che i pazienti rilasciano una maggiore quantità di questo fattore di crescita nel sangue dopo la rimozione parziale del fegato, una cosiddetta resezione epatica.
Insieme ai gruppi di lavoro dell’HHU guidati dal Professor Dr. Jürgen Scheller (Istituto di biochimica e biologia molecolare II) e dal Professor Dr. Bodo Levkau (Istituto di medicina molecolare III), è stato anche possibile dimostrare in esperimenti preclinici che MYDGF è necessario per rigenerazione del fegato. Nelle colture di tessuti è stato confermato che il fattore di crescita stimola la proliferazione degli epatociti umani.
Il professor Lammert, autore corrispondente dello studio, ha dichiarato: “Dalla scoperta del fattore di crescita, ci aspettiamo di poter ottenere in futuro una migliore rigenerazione del tessuto epatico quando MYDGF verrà aggiunto in modo mirato. Speriamo anche di essere in grado di produrre tessuti sinteticamente.”
Il fegato è un organo vitale che svolge un ruolo in molte funzioni essenziali, tra cui la digestione, la disintossicazione e il metabolismo. Quando il fegato è danneggiato, ha la straordinaria capacità di rigenerarsi. Tuttavia, il processo di rigenerazione del fegato non è completamente compreso.
Un aspetto critico della rigenerazione del fegato è la rimozione dei tessuti morti e delle lesioni necrotiche. In un recente studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation , Feng et al. hanno dimostrato che i macrofagi derivati da monociti (MoMF) svolgono un ruolo cruciale in questo processo. I MoMF sono un tipo di globuli bianchi che vengono reclutati nel fegato in risposta a una lesione. Una volta nel fegato, i MoMF inglobano le cellule morte e altri detriti. Rilasciano anche sostanze chimiche che promuovono il processo di guarigione.
I ricercatori hanno scoperto che i MoMF subiscono cambiamenti dinamici mentre lavorano per rimuovere le lesioni necrotiche. Nelle prime fasi della rigenerazione epatica, i MoMF sono proinfiammatori. Ciò significa che rilasciano sostanze chimiche che uccidono batteri e altri invasori dannosi. Tuttavia, nelle fasi successive della rigenerazione epatica, i MoMF diventano antinfiammatori. Ciò significa che rilasciano sostanze chimiche che promuovono la guarigione e la riparazione dei tessuti.
I ricercatori hanno anche scoperto che i MoMF interagiscono con altre cellule del fegato per aiutare a rimuovere le lesioni necrotiche. Ad esempio, i MoMF interagiscono con gli epatociti ( cellule del fegato ) per aiutarli a rigenerarsi. I MoMF interagiscono anche con le cellule stellate ( cellule del fegato che producono collagene) per aiutarle a formare una cicatrice attorno alla lesione necrotica.
Gli autori hanno anche scoperto che meccanismi simili sono coinvolti nella risoluzione della necrosi in altri modelli di danno epatico, come l’infezione da Klebsiella pneumoniae e l’ischemia/riperfusione. Tuttavia, è probabile che sia in atto un meccanismo diverso nei modelli di danno epatico indotto da epatotossine/farmaci, come il tetracloruro di carbonio e il paracetamolo.
I risultati di questo studio suggeriscono che gli approcci immunoterapeutici basati sui macrofagi mirati alla necrosi epatica potrebbero essere una nuova promettente strategia di trattamento per varie malattie del fegato. Ad esempio, la terapia con macrofagi autologhi per la fibrosi epatica è già in fase di studio.
Sono necessari studi clinici per valutare la sicurezza e l’efficacia degli approcci immunoterapeutici basati sui macrofagi per il trattamento della necrosi epatica. Tuttavia, i risultati di questo studio forniscono una solida base per lo sviluppo di queste nuove terapie.
Se il tessuto epatico deve essere rimosso a causa di un cancro o di un’altra malattia epatica, l’organo di solito si rigenera rapidamente, tornando presto pienamente funzionale. La scienza medica non ha ancora compreso completamente i complessi processi che consentono il recupero dei tessuti dopo la resezione. Ora, per la prima volta, un gruppo di ricerca della MedUni Vienna ha scoperto il ruolo vitale delle cellule immunitarie che stimolano la produzione di cellule del fegato. I risultati sono stati recentemente pubblicati sul Journal of Hepatology.
Durante le loro indagini, il gruppo di ricerca, guidato da Rudolf Oehler e Patrick Starlinger del Dipartimento di Chirurgia Generale della MedUni Vienna, ha identificato una duplice funzione dei neutrofili precedentemente sconosciuta. Questa speciale popolazione di globuli bianchi compare sulla scena dopo la rimozione del tessuto epatico (epatectomia parziale, PHx) e ha dimostrato di svolgere un ruolo chiave nella rigenerazione.
Gli scienziati erano già consapevoli del fatto che i neutrofili svolgono un ruolo essenziale nell’avvio della rigenerazione del fegato in seguito a un PHx, comparendo inizialmente nell’infiammazione locale. Nel corso del loro studio i ricercatori della MedUni Vienna hanno scoperto che queste cellule immunitarie cambiano rapidamente e successivamente producono fattori di cui il fegato ha bisogno per la crescita. “Identificando il ruolo dinamico che i neutrofili svolgono nella rigenerazione del fegato, abbiamo scoperto un meccanismo immunologico che potrebbe essere coinvolto nella riparazione di tutti i danni ai tessuti del corpo”, afferma Rudolf Oehler, delineando uno dei risultati chiave dello studio.
I ricercatori sono arrivati ai loro risultati analizzando il sangue di 124 pazienti prima dell’intervento e nel primo e quinto giorno dopo l’epatectomia parziale. “Nella duplice funzione dei neutrofili abbiamo trovato la risposta alla domanda sul perché il fegato possa rigenerarsi così rapidamente dopo un intervento così serio come la resezione epatica”, aggiunge Patrick Starlinger, riferendosi all’importante contributo del sistema immunitario a questo processo .
L’epatectomia parziale è la principale, e spesso l’unica, opzione curativa per varie malattie del fegato, ma soprattutto per il cancro. Sebbene la rimozione del tessuto (tumorale) possa essere vitale per la sopravvivenza del paziente, inizialmente provoca comunque un danno tissutale. Il gruppo di ricerca è riuscito a dimostrare che le cellule danneggiate innescano immediatamente una risposta immunitaria da parte dell’organismo che promuove la rigenerazione dei tessuti. I dettagli di questa catena di risposte immunitarie sono ora a disposizione della scienza medica per ulteriori ricerche sul miglioramento dei processi di guarigione delle ferite, tra le altre cose.
Il fegato umano ha incredibili capacità di rigenerazione: anche se ne viene rimosso fino al 70%, il tessuto rimanente può far ricrescere un fegato a grandezza naturale in pochi mesi.
Sfruttare questa capacità rigenerativa potrebbe offrire ai medici molte più opzioni per il trattamento delle malattie epatiche croniche . Gli ingegneri del MIT hanno ora fatto un passo avanti verso questo obiettivo, creando un nuovo modello di tessuto epatico che consente loro di tracciare le fasi coinvolte nella rigenerazione del fegato in modo più preciso di quanto fosse possibile prima.
Il nuovo modello può fornire informazioni che non potrebbero essere raccolte da studi su topi o altri animali, la cui biologia non è identica a quella umana, afferma Sangeeta Bhatia, a capo del gruppo di ricerca.
“Per anni, gli scienziati hanno identificato diversi geni che sembrano essere coinvolti nella rigenerazione del fegato dei topi, e alcuni di essi sembrano essere importanti negli esseri umani, ma non sono mai riusciti a capire tutti i segnali che fanno proliferare le cellule del fegato umano, ” afferma Bhatia, professore di scienze e tecnologia della salute e di ingegneria elettrica e informatica presso John e Dorothy Wilson al MIT e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research e dell’Istituto di ingegneria e scienza medica del MIT.
Lo studio, che appare questa settimana negli Atti della National Academy of Sciences , ha identificato una molecola che sembra svolgere un ruolo chiave e ha anche prodotto diversi altri candidati che i ricercatori intendono esplorare ulteriormente.
L’autore principale dell’articolo è Arnav Chhabra, ex studente laureato e postdoc del MIT.
La maggior parte dei pazienti che necessitano di trapianti di fegato soffrono di malattie croniche come l’epatite virale, la malattia del fegato grasso o il cancro. Tuttavia, se i ricercatori avessero un modo affidabile per stimolare il fegato a rigenerarsi da solo, alcuni trapianti potrebbero essere evitati, dice Bhatia. Oppure, tale stimolazione potrebbe essere utilizzata per aiutare il fegato donato a crescere dopo essere stato trapiantato.
Dagli studi sui topi, i ricercatori hanno imparato molto su alcuni dei percorsi di rigenerazione che vengono attivati dopo una lesione o una malattia del fegato. Un fattore chiave è la relazione reciproca tra epatociti (il principale tipo di cellule presenti nel fegato) e cellule endoteliali, che rivestono i vasi sanguigni . Gli epatociti producono fattori che aiutano lo sviluppo dei vasi sanguigni e le cellule endoteliali generano fattori di crescita che aiutano gli epatociti a proliferare.
Un altro fattore che i ricercatori hanno identificato è il flusso di liquidi nei vasi sanguigni. Nei topi, un aumento del flusso sanguigno può stimolare le cellule endoteliali a produrre segnali che promuovono la rigenerazione.
Per modellare tutte queste interazioni, il laboratorio di Bhatia ha collaborato con Christopher Chen, professore di ingegneria biomedica William F. Warren presso l’Università di Boston, che progetta dispositivi microfluidici con canali che imitano i vasi sanguigni. Per creare questi modelli di “rigenerazione su chip”, i ricercatori hanno fatto crescere vasi sanguigni lungo uno di questi canali microfluidici e hanno poi aggiunto aggregati sferoidali multicellulari derivati da cellule epatiche di donatori di organi umani.
Il chip è progettato in modo tale che molecole come i fattori di crescita possano fluire tra i vasi sanguigni e gli sferoidi del fegato. Questa configurazione consente inoltre ai ricercatori di eliminare facilmente i geni di interesse in un tipo di cellula specifica e quindi di vedere come influisce sul sistema generale.
Utilizzando questo sistema, i ricercatori hanno dimostrato che l’aumento del flusso di liquidi da solo non stimola gli epatociti ad entrare nel ciclo di divisione cellulare. Tuttavia, se inviavano anche un segnale infiammatorio (la citochina IL-1-beta), gli epatociti entravano nel ciclo cellulare.
Quando ciò è accaduto, i ricercatori sono stati in grado di misurare quali altri fattori venivano prodotti. Alcuni erano attesi sulla base di precedenti studi sui topi, ma altri non erano stati osservati prima nelle cellule umane, inclusa una molecola chiamata prostaglandina E2 (PGE2).
Il team del MIT ha trovato alti livelli di questa molecola, coinvolta anche nella rigenerazione del pesce zebra, nel loro sistema di rigenerazione del fegato. Eliminando il gene per la biosintesi della PGE2 nelle cellule endoteliali , i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che quelle cellule sono la fonte della PGE2 e hanno anche dimostrato che questa molecola stimola le cellule del fegato umano a entrare nel ciclo cellulare.
I ricercatori ora intendono esplorare ulteriormente alcuni degli altri fattori di crescita e molecole prodotte sul loro chip durante la rigenerazione del fegato.
“Possiamo osservare le proteine che vengono prodotte e chiederci: cos’altro in questa lista ha lo stesso schema delle altre molecole che stimolano la divisione cellulare, ma è nuovo?” Bhatia dice. “Pensiamo di poterlo usare per scoprire nuovi percorsi specifici per l’uomo.”
In questo studio, i ricercatori si sono concentrati sulle molecole che stimolano le cellule a entrare nella divisione cellulare, ma ora sperano di seguire il processo più avanti e identificare le molecole necessarie per completare il ciclo cellulare. Sperano anche di scoprire i segnali che dicono al fegato quando smettere di rigenerarsi.
Bhatia spera che prima o poi i ricercatori riescano a sfruttare queste molecole per aiutare a curare i pazienti con insufficienza epatica. Un’altra possibilità è che i medici possano utilizzare fattori come biomarcatori per determinare la probabilità che il fegato di un paziente ricresca da solo.
“In questo momento, quando i pazienti arrivano con insufficienza epatica, devi trapiantarli perché non sai se si riprenderanno da soli. Ma se sapessimo chi ha avuto una risposta rigenerativa robusta, e se avessimo solo bisogno di stabilizzandoli per un po’, potremmo risparmiare a quei pazienti il trapianto,” dice Bhatia.
