della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, l’attuale metodo per valutare il danno al fegato correlato ai farmaci non fornisce un quadro accurato della tossicità di alcuni farmaci, o della loro mancanza.
Nuovo approccio individua i farmaci più tossici per il fegato
La classificazione del potenziale danno di un farmaco al fegato, denominata “epatotossicità”, è stata storicamente determinata contando i singoli casi segnalati di danno epatico acuto (ALI). Invece, i ricercatori hanno utilizzato dati sanitari reali per misurare i tassi di ALI all’interno di una popolazione e hanno scoperto che i livelli di pericolo per il fegato di alcuni farmaci vengono classificati erroneamente. Il loro articolo è stato pubblicato su JAMA Internal Medicine .
“Da un punto di vista clinico, conoscere il tasso di ALI grave dopo aver iniziato un trattamento in base ai dati del mondo reale aiuterà a determinare quali pazienti dovrebbero essere monitorati più da vicino con test di laboratorio relativi al fegato durante il trattamento”, ha affermato l’autore senior Vincent Lo Re, MD, MSCE, professore associato di Medicina ed Epidemiologia.
“I tassi di incidenza di ALI grave possono essere uno strumento prezioso per determinare la tossicità di un farmaco per il fegato e quando i pazienti devono essere monitorati, poiché i tassi di incidenza forniscono una visione più vera e reale di questa tossicità. I resoconti dei casi non riflettevano accuratamente i tassi osservati di ALI perché non consideravano il numero di persone esposte a un farmaco e i casi di danno epatico indotto da farmaci sono spesso sottostimati”.
Nell’ambito dello studio, 17 farmaci diversi hanno avuto tassi che superavano i cinque eventi ALI gravi ogni 10.000 “anni-persona”, una misura che riflette sia la quantità di persone in un gruppo sia per quanto tempo vengono osservate dallo studio (12 anni-persona potrebbero significare una persona con dati che coprono 12 anni o due persone che coprono sei anni).
Il team ha determinato che 11 di questi farmaci rientravano in categorie inferiori di epatotossicità in base a conteggi dei casi che probabilmente non riflettevano il loro rischio reale, poiché i loro tassi di incidenza rivelavano livelli più elevati di tossicità.
Uno dei farmaci che rientrava in questo gruppo era il metronidazolo, un antimicrobico che può essere utilizzato per trattare infezioni nei sistemi riproduttivo o gastrointestinale, nonché alcune condizioni dermatologiche.
I tassi di incidenza, ovvero il numero di nuovi casi di una malattia in un periodo di tempo diviso per il numero di persone a rischio di malattia, sono una misura chiave per esaminare la salute di una popolazione perché forniscono un quadro più completo rispetto al semplice conteggio.
Ad esempio, un farmaco con 60 segnalazioni di danno epatico sarebbe considerato il più epatotossico con il metodo tradizionale, utilizzando il numero grezzo di casi di danno epatico segnalati.
Se quel farmaco avesse osservato 60 eventi gravi di ALI e fosse stato utilizzato da cinque milioni di persone, il tasso di incidenza sarebbe molto basso e probabilmente indicherebbe che il farmaco non è pericoloso per il fegato. Tuttavia, se si osservassero 60 eventi ALI gravi in una popolazione di 1.000 pazienti, ciò rifletterebbe un tasso di lesioni più elevato, potenzialmente più importante.
Per determinare i tassi di incidenza, Lo Re e il suo team, tra cui l’autore principale Jessie Torgersen, MD, MHS, MSCE, assistente professore di medicina, hanno esaminato i dati delle cartelle cliniche elettroniche di quasi 8 milioni di persone forniti dalla Veterans Health Administration degli Stati Uniti che erano stati compilato dal 2000 al 2021.
Ogni persona non aveva una malattia epatica o biliare preesistente (una condizione che colpisce i dotti biliari o la cistifellea) quando ha iniziato a prendere uno qualsiasi dei 194 farmaci studiati.
Ciascuno di questi farmaci è stato analizzato perché sospettato che potesse causare danni al fegato, poiché ciascuno aveva più di quattro rapporti pubblicati di tossicità epatica associata al loro utilizzo.
Dall’altro lato della medaglia dell’epatotossicità, i ricercatori hanno trovato otto farmaci che sono stati classificati come i più epatotossici in base al numero di casi clinici pubblicati, ma che in realtà dovrebbero appartenere al gruppo meno tossico per il fegato, con tassi di incidenza inferiori a un caso grave. Evento ALI per 10.000 anni-persona. Ad esempio, i tassi di ALI grave per le statine, spesso utilizzate per il colesterolo alto, erano nel gruppo che aveva avuto meno di un evento ogni 10.000 anni-persona.
“L’approccio sistematico che abbiamo sviluppato consente una misurazione efficace dei tassi di tossicità epatica dopo l’inizio di una terapia farmacologica”, ha affermato Lo Re. “Non è stato sorprendente che i conteggi dei casi clinici non riflettessero accuratamente i tassi osservati di grave danno epatico acuto, dati i limiti intrinseci dei casi clinici”.
Con questi risultati, i ricercatori sperano che presto possano essere stabiliti meccanismi all’interno delle cartelle cliniche elettroniche per allertare i medici a monitorare da vicino i test di laboratorio relativi al fegato dei pazienti che iniziano un trattamento con un alto tasso osservato di ALI grave.
“È importante sottolineare che il nostro approccio offre un metodo per consentire alle agenzie di regolamentazione e all’industria farmaceutica di indagare sistematicamente sulle segnalazioni di ALI indotta da farmaci in vaste popolazioni”, ha affermato Lo Re.
Un nuovo cerotto potrebbe aiutare a curare e prevenire le malattie del fegato
Come descritto nella ricerca pubblicata sul Biotechnology Journal , i ricercatori hanno sviluppato un nuovo cerotto che può aiutare la rigenerazione del tessuto epatico.
Il cerotto è una combinazione di matrice epatica decellularizzata, un fattore di crescita epatico e un anticoagulante. Nei test di laboratorio con cellule epatiche , il cerotto ha aiutato le cellule epatiche a riprendere la funzione dopo l’esposizione a una tossina.
Nei ratti, cerotti attaccati al fegato e all’intestino hanno favorito il recupero dalla fibrosi epatica, con notevoli diminuzioni delle cicatrici e dell’infiammazione.
“Il cerotto epatico basato su matrice epatica decellularizzata ha dimostrato la capacità di ripristinare la funzionalità epatica e di inibire l’infiammazione nei fegati fibrotici”, ha affermato l’autore corrispondente Yung-Te Hou, Ph.D., dell’Università Nazionale di Taiwan. “Questo approccio mostra un grande potenziale per il trattamento di varie malattie legate al fegato, che vanno da condizioni lievi come il fegato grasso a condizioni gravi come la cirrosi epatica”.
Una nuova ricerca sulle cellule staminali potrebbe avere implicazioni per il trapianto di fegato
Le malattie del fegato, dovute a infezioni virali, abuso di alcol, obesità o cancro, rappresentano un decesso su 25 in tutto il mondo. Un trapianto di fegato può salvare la vita alle persone con malattia epatica allo stadio terminale. Tuttavia, la procedura presenta limitazioni legate alla carenza di donatori, a una procedura chirurgica tecnicamente impegnativa e invasiva e alla necessità di farmaci immunosoppressori per tutta la vita nei riceventi il trapianto.
Un’alternativa al trapianto di organi interi è l’iniezione meno invasiva di cellule epatiche umane dissociate, ma la carenza di donatori è ancora un problema. L’utilizzo della complementazione di blastocisti interspecie per ottenere cellule epatiche umane trapiantabili o interi organi in quantità sufficiente in una diversa specie animale è stato un modo per superare queste barriere.
Una questione importante è se le cellule epatiche coltivate in una specie diversa sarebbero pienamente funzionali. Per scoprirlo, Wei Li e colleghi dell’Accademia cinese delle scienze di Pechino hanno iniettato cellule staminali embrionali di topo in embrioni di ratto precoci. Le chimere topo-ratto nate da questi embrioni ingegnerizzati contenevano cellule di topo nella maggior parte delle parti del corpo, compreso il fegato.
La percentuale di cellule epatiche vive di topo arricchite era fino al 20,6% da fegati chimerici. È incoraggiante che le cellule epatiche di topo coltivate in chimere di topo-ratto presentassero un aspetto normale e una funzione matura in un gruppo di test di laboratorio. Inoltre, le cellule epatiche di topo provenienti da chimere di topo-ratto potrebbero essere trapiantate in topi con danni al fegato e hanno avuto un effetto terapeutico simile a quello delle normali cellule epatiche di topo nell’alleviare la fibrosi epatica cronica.
Questi dati, pubblicati di recente sulla rivista Stem Cell Reports , forniscono la prova di principio che le cellule epatiche funzionali possono essere coltivate in una specie diversa e potrebbero rappresentare una soluzione alla carenza di trapianti. Sono necessari lavori futuri per sviluppare tecniche efficienti per coltivare cellule epatiche umane in animali di grandi dimensioni come i maiali e per indagare se queste cellule epatiche umane siano pienamente funzionali.
