I ricercatori del Centro per l’immunoterapia contro il cancro del La Jolla Institute for Immunology (LJI) e dell’Università di Liverpool hanno studiato gli effetti di farmaci antitumorali tossici durante uno studio che ha coinvolto pazienti oncologici trattati con l’immunoterapia i quali hanno lamentato fastidiosi effetti collaterali.
I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Nature.
Farmaci antitumorali tossici: ecco cosa ha svelato la ricerca
Lo studio sui farmaci antitumorali tossici ha rivelato parecchi indizi critici sul perché molte immunoterapie possono causare pericolosi effetti collaterali e hanno mostrato una strategia migliore per il trattamento di pazienti con tumori solidi.
I tumori solidi sono una massa anormale di tessuto che di solito non contiene cisti o aree liquide. I tumori solidi possono essere benigni (non cancerosi) o maligni (cancerosi). Diversi tipi di tumori solidi prendono il nome dal tipo di cellule che li formano. Esempi di tumori solidi sono sarcomi, carcinomi e linfomi. Le leucemie (tumori del sangue) generalmente non formano tumori solidi.
“Questo lavoro mostra l’importanza di apprendere dalle sperimentazioni cliniche in fase iniziale“, ha dichiarato il Professor Pandurangan Vijayanand, del La Jolla Institute for Immunology (LJI), che ha co-diretto la nuova ricerca con Christian H. Ottensmeier, FRCP, Professore presso l’Università di Liverpool, The Clatterbridge Cancer Center NHS Foundation Trust e professore a contratto presso LJI.
Sia Vijayanand che Ottensmeier sono scienziati in ambito medico e Ottensmeier è un oncologo che cura i pazienti con diagnosi di tumore solido. Solo nell’ultimo decennio, Ottensmeier ha visto crescere sempre più pazienti grazie ai progressi delle immunoterapie, che hanno agito sul il sistema immunitario per uccidere i tumori.
“Nel mondo dell’oncologia, l’immunoterapia ha rivoluzionato il modo in cui pensiamo al trattamento“, ha spiegato Ottensmeier: “Possiamo somministrare immunoterapie a pazienti anche con malattie metastatiche e diffuse, e poi solo tre anni dopo salutarli e dire loro che il loro cancro è guarito. Questo è un cambiamento sorprendente”.
Sfortunatamente, solo dal 20 al 30 percento circa dei pazienti con cancro solido sottoposti a immunoterapie vanno in remissione a lungo termine. Alcuni pazienti non riscontrano nessun cambiamento dopo l’immunoterapia, ma altri sviluppano seri problemi ai polmoni, all’intestino e persino alla pelle a causa dei farmaci antitumorali tossici. Questi effetti collaterali possono essere debilitanti e addirittura fatali, e questi pazienti sono costretti a interrompere l’immunoterapia.
I ricercatori della LJI e dell’Università di Liverpool hanno portato avanti la loro ricerca con campioni di un altro studio clinico recente svolto sempre nel Regno Unito per pazienti con tumori della testa e del collo. Ai pazienti è stata somministrata un’immunoterapia orale contro il cancro chiamata inibitore PI3Kδ. A quel tempo, gli inibitori di PI3Kδ si erano dimostrati efficaci per i linfomi a cellule B ma non erano ancora stati testati nei tumori solidi.
Gli inibitori di PI3Kδ sono nuovi nella scena dell’immunoterapia utilizzata come trattamento delle neoplasie, ma promettono per la loro capacità di inibire le cellule T “regolatorie” (Tregs). Le treg normalmente cercano di impedire ad altri linfociti T, chiamati linfociti T effettrici, di prendere di mira i tessuti del corpo. Gli oncologi intervengono per inibire le Treg all’interno dei tumori in modo che le cellule T effettrici possano liberarsi e generare cellule T CD8+ che sopprimono il cancro.
“Avere una compressa orale in grado di togliere i freni, i Treg, può essere una grande risorsa per gli oncologi“, ha aggiunto Vijayanand.
Sfortunatamente, 12 dei 21 pazienti nello studio hanno dovuto interrompere precocemente il trattamento perché hanno sviluppato un’infiammazione nel colon, una condizione chiamata colite: “Pensavamo che questo farmaco non sarebbe stato tossico, quindi perché stava succedendo questo?” si è chiesto Vijayanand.
Lo studioso LJI Simon Eschweiler, Ph.D., ha capitanato la ricerca e ha fatto un passo indietro per comprendere esattamente come il trattamento con inibitori di PI3Kδ abbia influenzato le cellule immunitarie nei pazienti coinvolti.
Utilizzando il sequenziamento genomico unicellulare, lo scenziato ha dimostrato che nel processo di aumento delle cellule T che combattono il tumori e l’inibitore PI3Kδ ha bloccato un sottoinsieme di cellule Treg specifico dalla protezione del colon. Senza Treg, le cellule T patogene, chiamate cellule Th17 e Tc17, si sono trasferite e hanno causato infiammazione e colite.
Era chiaro che ai pazienti reclutati per la sperimentazione era stata somministrata una dose di inibitore PI3Kδ maggiore del necessario e l’immunoterapia aveva sbilanciato la delicata composizione delle cellule immunitarie nell’intestino.
Il percorso che porta ai farmaci antitumorali tossici osservato nel nuovo studio potrebbe essere ampiamente applicabile ad altri organi che ospitano cellule Treg simili e ad altre immunoterapie mirate alle cellule Treg come l’anti-CTLA-4, come ha dichiarato Eschweiler.
Il gruppo di scienziati ha altresì scoperto che il dosaggio intermittente potrebbe essere una valida strategia di trattamento che combina un’immunità antitumorale sostenuta con una ridotta tossicità: i ricercatori stanno ora progettando una sperimentazione clinica umana per testare la strategia di dosaggio intermittente negli esseri umani.
Nel frattempo, i pazienti con cancro alla testa e al collo erano naïve al trattamento. Il loro sistema immunitario non era compromesso, quindi gli eventi avversi immuno-correlati erano sia più rapidi che più pronunciati.
Nel complesso, il nuovo studio ha evidenziato l’importanza di studiare non solo terapie personalizzate, ma anche dosi e programmi terapeutici personalizzati. Come ha spiegato Ottensmeier, dieci anni fa i medici avevano solo un tipo di immunoterapia da offrire che poteva aiutare un paziente oppure no. Oggi invece, i medici possiedono molte più opzioni che interessano le immunoterapie tra cui scegliere.
In uno studio sull’immunologia del 2021 pubblicato sempre su Nature, gli scienziati hanno mostrato l’importanza di somministrare immunoterapie in una sequenza specifica: “Se progetti bene i tuoi studi clinici e applichi una genomica sofisticata, hai molto da imparare“, ha osservato Vijayanand. “Puoi capire cosa sta succedendo e tornare dai pazienti”.
La loro missione non sarebbe possibile senza un team internazionale di collaboratori altamente qualificati: “Questo studio è stato uno straordinario lavoro di collaborazione“, ha concluso Ottensmeier. “Ci sono voluti gruppi di oncologi medici, chirurghi, infermieri di ricerca, i nostri pazienti e scienziati, che hanno lavorato tutti insieme su due lati del problema”.
